Etude de la capacité plastique des cellules souches mésenchymateuses humaines (CSM) après irradiation du tissu receveur : approche thérapeutique de l'atteinte multi-organe radio-induite

par Sabine Francois

Thèse de doctorat en Radiobiologie

Sous la direction de Dominique Thierry.

Soutenue en 2006

à Versailles-St Quentin en Yvelines .

mots clés

• Mésenchyme
• Cellules souches -- Greffe
• Thérapeutique cellulaire
• Radiothérapie
• Homéostasie
• Tissus (histologie)

Résumé

Les Cellules souches mésenchymateuses (CSM) possèdent une multi-potentialité et des propriétés de régulation immunologique et inflammatoire. La thérapie cellulaire basée sur leur greffe semble une approche particulièrement prometteuse à l'heure actuelle. Mes travaux ont porté sur la mise en évidence de la recolonisation des tissus murins irradiés par les CSM dérivées de moelle osseuse humaine. J'ai développé au cours de ma thèse des modèles d'irradiation corps entier et localisée sur le modèle murin NOD/SCID et optimisé la greffe de CSM dans ces modèles. Cette étude a permis de mettre en évidence que la migration des CSM dépend de la configuration, de la dose et du temps post-irradiation. L'injection intraveineuse de CSM humaines a permis leur implantation dans un grand nombre d'organes irradiés et de rétablir l'homéostasie intestinale 3 jours post-IA. La biodistribution des CSM après irradiation suggère une migration dose-dépendante préférentielle des CSM vers les organes de la zone surexposée. L'implantation des CSM autours des axes péri-vasculaires et dans des unités fonctionnelles ainsi que la diminution de l'expression de certains gènes spécifiques des CSM, suggèrent une modulation phénotypique de ces cellules implantées. La thérapie cellulaire basée sur la greffe de CSM semble une approche prometteuse pour le traitement des irradiations accidentelles et même des effets tardifs liés à la radiothérapie

Titre traduit

Study of human mesenchymal stem cells plasticity into radiation injured tissues in a NOD/SCID mouse model : therapeutic approach of the multiple organ dysfunction

Résumé

The therapeutic potential of bone marrow-derived human mesenchymal stem cells (hMSC) has recently been brought into the spotlight of many fields of research. One possible application of the approach is the repair of injured tissues arising from side effects of radiation treatments and accidents. The first challenge in cell therapy is to assess the quality of the cell and the ability to retain their differentiation potential during the expansion process. Efficient delivery to the sites of intended action is also necessary. We addressed both questions using hMSC cultured and then infused to Non Obese Diabetes/Severe Combined Immunodeficiency (NOD/SCID) mice submitted to total body irradiation. Further, we tested the impact of additional local irradiation superimposed to total body irradiation (TBI), as a model of accidental irradiation. Our results showed that the hMSC used for transplant have been expanded without significant loss in their differentiation capacities. After transplantation into adult unconditioned mice, hMSC not only migrate in bone marrow but also into other tissues. Total body irradiation increased hMSC implantation in bone marrow and muscle and further led to engraftment in brain, heart, and liver. Local irradiation, in addition to TBI, increased both specific homing of injected cells to the injured tissues and to other tissues outside the local irradiation field. MSC may participate to restoration of intestinal homeostasis 3 days post-abdominal irradiation. This study suggests that using the potential of hMSCs to home to various organs in response to tissue injuries could be a promising strategy to repair the radiation induced damages