Eléments de biologie du pseudoxanthome élastique

par Ludovic Martin

Thèse de doctorat en Sciences de la vie

Sous la direction de Loïc Vaillant.

Soutenue en 2006

à Tours .

mots clés

• Pseudoxanthome élastique
• Tissu conjonctif -- Maladies

Résumé

Le PXE est une affection héréditaire du tissu conjonctif caractérisé par la minéralisation des fibres élastiques (élastorrhexie) et associée à des mutations du gène ABCC6. Nous avons étudié en immunohistochimie la présence de glycoprotéines affines pour le calcium dans les fibres élastorrhexiques et les fibroblastes dermiques de patients. Ces immunomarquages, également pratiqués chez des apparentés des patients, montrent qu’il existe déjà des altérations conjonctives en cas de portage d’une seule mutation de ABCC6. Les fibroblastes dermiques PXE ont une différentiation ostéoblastique. Pour documenter la responsabilité du sérum dans la pathogénie du PXE et disposer d’un modèle de peau PXE nous avons cultivé des peaux reconstruites en présence de sérums de patients. Nous avons étudié par RT-PCR l’expression de l’orthologue murin de ABCC6 chez la souris C57BL6, pu montrer que ce gène était très largement distribué, et qu’il existait vraisemblablement plusieurs isoformes du transporteur résultant d’un épissage alternatif. Enfin, les premières étapes de la création d’un modèle murin du PXE par invalidation du gène ABCC6 ont été initiées.

Titre traduit

Biology of pseudoxanthoma elasticum

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Résumé

PXE is an inherited condition of connective tissue characterized by mineralization of elastic fibres and related to mutations in the ABCC6 gene. By immunohistochemistry we have looked for the presence of glycoproteins having affinity for calcium in elastorrhexic fibres and dermal fibroblasts of patients. The immunolabellings, also done in relatives of patients, show that connective alterations already exist in the carriers of one single ABCC6 mutation. PXE dermal fibroblasts have an osteoblast phenotype inflexion. To demonstrate the responsibility of the serum in the pathogenesis of PXE and have a skin model of PXE we have cultured reconstructed skins with patient sera. We have studied the expression of the murine ortholog of ABCC6 in C57BL6 mice using RT-PCR and shown that the gene was broadly expressed and that several isoformes of the transporter exist resulting from alternative splicing. Last, the first steps of the generation of a mouse model of PXE have been initiated.