Etude du rôle du "Brain-Derived Neurotrophic Factor" dans l'épileptogenèse et des mécanismes de la dispersion du gyrus denté dans un modèle d'épilepsie de la face mésiale du lobe temporal chez la souris

par Christophe Heinrich

Thèse de doctorat en Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie domaine neuropharmacologie

Sous la direction de Antoine Depaulis.

Soutenue en 2006

à l'Université Louis Pasteur (Strasbourg) (1971-2008) .

mots clés

• Épilepsie temporale
• Hippocampe (anatomie)
• Neurones
• Souris de laboratoire

Résumé

L'Epilepsie de la face Mésiale du Lobe Temporal (EMLT) se caractérise par un événement traumatique initial suivi d'une période latente avant l'apparition de crises récurrentes hippocampiques. Un épaississement du gyrus denté dû à la dispersion des cellules granulaires (GCD) est observé dans l'hippocampe sclérosé des patients. A l'aide d'un modèle d'EMLT obtenu par injection intrahippocampique de kainate chez la souris, nous montrons qu'une augmentation de la signalisation des récepteurs TrkB médiée par le BDNF facilite l'épileptogenèse et aggrave la sévérité des crises. De plus, la GCD ne résulte pas d'une neurogenèse augmentée mais d'un déplacement des cellules granulaires matures, causé par un déficit d'expression de reelin dans l'hippocampe sclérosé. Enfin, l'activation des récepteurs NMDA est nécessaire à la fois pour l'initiation et la progression de la dispersion, et une diminution de la transmission GABAergique pourrait aussi jouer un rôle clé dans l'initiation de ce phénomène.

Titre traduit

Role of the “Brain-Derived Neurotrophic Factor” in epileptogenesis and mechanisms of dentate gyrus dispersion in a mouse model of Mesio-Temporal Lobe Epilepsy

Résumé

The Mesio-Temporal Lobe Epilepsy (MTLE) syndrome is characterized by an initial precipitating event followed by a latent period before the appearance of spontaneous recurrent seizures in the hippocampus. In addition, a widening of the dentate gyrus termed granule cell dispersion (GCD) is often evidenced in the sclerotic hippocampus of MTLE patients. Using a mouse model of MTLE obtained by intrahippocampal injection of kainate, we show that an increase in BDNF-mediated TrkB signaling facilitates epileptogenesis progression and aggravates hippocampal seizure severity. In addition, we evidence that GCD does not result from increased neurogenesis but reflects a displacement of mature granule cells, likely caused by a reelin deficiency in the sclerotic hippocampus. Finally, the activation of NMDA receptors is shown to be critical for both the initiation and maintenance of GCD formation, and a reduction of the GABAergic transmission could also play a key role in GCD initiation.