Synthèse de cyclodextrines fonctionnalisées en vue de l'épuration catalytique des organophosphores

par Nicolas Masurier

Thèse de doctorat en Chimie pharmaceutique

Sous la direction de Olivier Lafont.

Soutenue en 2006

à Rouen .

mots clés

• Cyclodextrines
• Phosphore -- Composés organiques
• Cholinestérases
• Agents neurotoxiques
• Catalyseurs -- Empoisonnement

Résumé

Neurotoxic organophosphorus agents (soman, sarin, VX,. . . ) inhibit cholinesterases. Intoxication by these compounds leads to severe cholinergic syndrome, which can cause death of the intoxicated patient. As prophylaxis and treatment of intoxication are imperfect, scavengers which could decontaminate organophosphorus compounds offer an attractive approach. Several scavengers were obtained by introduction of a reactive moiety, a 2-iodosobenzoïc acid derivate, on a secondary hydroxy group at the position 2 of ß-cyclodextrin. These new compounds showed a hydrolytic activity against paraoxon, a pesticide used as organophosphate model. We have also studied several parameters which can influence the selectivity and the efficiency of the secondary face substitution. Best univocal conditions allowed to oche btain selectively 2-0-substituted derivatives with satisfactory yields. Selective methods for the monobenzylation of one primary hydroxy group or one secondray hydroxy group on position 3 of the ß-cyclodextrin were also developed. These synthetic methods will be applied to 2-iodobenzoïc acid derivatives in order to obtain new potential scavengers. Pharmacomodulations of the catalytic moiety or the oligosaccharidic structure were developed in order to study structure-activity relationship which could permit to develop in the future new ß-cyclodextrin derivatives, efficient for organophosphorus hydrolysis.

Résumé

Les organophosphorés neurotoxiques (sonan, sarin, VX,. . . ) provoquent une inhibition souvent irréversible des cholinestérases, entraînant de nombreuses séquelles neuropathologiques et pouvant conduire à la mort de l'individu intoxiqué. Bien qu'il existe actullement des traitements pour lutter contre de telles intoxications, ils n'apportent qu'une réponse thérapeutique partielle. Dans ce cadre, la synthèse d'épurateurs catalytiques des organophosphorés anticholinestérasiques est un moyen prometteur pour lutter efficacement contre les neurotoxiques. L'introduction d'un groupement à activité OPasique, dérivé de l'acide 2-iodosobenzoïque, sur un hydroxyle en position 2 de la ß-cyclodextrine a permis d'obtenir de nouveaux composés, dont certains se sont révélés être actifs vis-à-vis du paraoxon, un organophosphoré pesticide utilisé comme modèle. Cette étude nous a amené à identifier divers facteurs pouvant influencer la sélectivité et l'efficacité de la réaction de substitution d'un hydroxyle en position 2 de l'oligosaccharide par des dérivés halogénobenzyliques et de préparer sélectivement les dérivés 2-O-substitués avec des rendements corrects. Par ailleurs, des méthodes synthétiques permettant d'introduire sélectivement un groupe benzyle soit sur un hydroxyle primaire, soit sur un hydroxyle secondaire en position 3 de la ß-cyclodextrine ont été mise au point. Ces différentes méthodologies pourront être appliquées aux cas des dérivés de l'acide 2-iodosobenzoïque, afin d'obtenir de nouveaux épurateurs potentiels. Des pharmacomodulations, soit du groupement catalytique, soit de la partie oligosaccharide de l'épurateur ont été également entreprises. Ces travaux devraient permettre à terme d'approfondir les relations structure-activité afin d'évoluer vers de nouveaux dérivés de la ß-cyclodextrine présentant une plus grande activité OPasique.