Etude des microréarrangements génomiques dans l'holoprosencéphalie isolée

par Claude Bendavid

Thèse de doctorat en Médecine. Biologie et sciences de la santé

Sous la direction de Véronique David.

Soutenue en 2006

à Rennes 1 .

mots clés

• Aberrations des chromosomes
• Holoprosencéphalie

Résumé

L'holoprosencéphalie (HPE) est la malformation cérébrale congénitale la plus fréqunte chez l'Homme. C'est une anomalie de clivage médian du prosoencéphale qui s'accompagne souvent d'anomalies faciales. Son étiologie est très hétérogèné, exogène et/ou génétique. Nous étudions les formes "isolées" (caryotype normal et absence de syndrome polymalformatif), où le séquençage des gènes connus de l'HPE n'identifie une anomalie génétique que dans 18% des cas. Ce travail a porté sur l'étude de microréarrangements génomiques dans l'HPE. Des méthodes de dosage génique ont été développées pour identifier des gains ou pertes au niveau des gènes de l'HPE (SHH, SIX3, ZIC2 et TGIF). L'observation chez les enfants et foetus HPE de microdélétions avec des fréquences de 4,5% et 9% respectivement a confirmé l'implication de ce type d'anomalie. Puis la recherche de loci susceptibles de contenir de nouveaux gènes candidats a été initiée. Compte-tenu de l'existence de réarrangements chromosomiques récurrents dans des régions subtélomériques, ns avons d'abord étudié les subtélomères par la technique MLPA (multiplex ligation-dependant probe amplification). Cette approche a montré l'existence de délétions connues associées à des duplications ainsi que l'atteinte de régions subtélomériques jusqu'alors associées à l'HPE. Enfin, de façon à étendre cette approche à l'ensemble du génome et à borner les régions précédemment identifiées, ns avons débuté une étude en CGH-array (hybridation génomique comparative sur puce à ADN).

Titre traduit

Genomic microrearrangements study in isolated holoprosencephaly

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