Rôle du gène hNanos 1 dans le processus d'invasion tumorale
par Arnaud Bonnomet
Thèse de doctorat en Médecine. Biomolécules et dynamique cellulaire
Sous la direction de Béatrice Nawrocki.
Soutenue en 2006
à Reims .
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Résumé
La @cadhérine-E est considérée comme un important suppresseur d'invasion dans les carcinomes humains. Cependant, les voies de signalisation intracellulaire régulées par la cadhérine-E sont encore méconnues. Dans ce contexte, nous avons étudié le rôle potentiel dans l'invasion tumorale de hNanos1 (human Nanos 1) dont l'expression est réprimée par la cadhérine-E. Nous montrons in vivo que hNanos1 est surexprimé par les cellules tumorales dans les cancers broncho-pulmonaires invasifs avec une localisation préférentielle au front d'invasion des massifs tumoraux. De plus, la surexpression de hNanos1 est associée à un taux d'expression élevé de la MT1-MMP et de la MMP-2, deux métalloprotéinases matricielles (MMPs) particulièrement impliquées dans l'invasion tumorale. Par différents modèles in vitro et in vivo, nous démontrons que l'induction de hNanos1 se traduit par l'acquisition d'un phénotype plus dispersé et invasif des cellules tumorales DLD1 et favorise leur dissémination métastatique en souris Nude. Ce potentiel invasif accru est associé à la fois à une redistribution des molécules d'adhérence cadhérine-E, caténine-b, et caténine p120 dans le cytoplasme et à l'augmentation de l'expression de la MT1-MMP et de la MMP-2. De plus, la répression de hNanos1 dans des cellules tumorales invasives Hs578T et BZR induit une diminution de la production de la MT1-MMP et de la MMP-2 tout en réduisant leur potentiel invasif. Au total, nos résultats démontrent que hNanos1, en régulant les molécules d'adhérence et les MMPs, joue un rôle important dans l'acquisition de propriétés invasives par les cellules tumorales épithéliales.
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Titre traduit
Role of hNANOS1 gene in the tumor invasion process : zeng
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Résumé
@E-cadherin is considered as an important invasion suppressor in human carcinomas. However, the signalling pathways regulated by E-cadherin are yet unknown. In this context, we have studied the role of an E-cadherin-repressed gene, named hNanos1 (human Nanos 1), in the tumor invasion process. In vivo, we show that hNanos1 is overexpressed by tumor cells in invasive bronchopulmonary cancers, preferentially at the invasion front of tumor clusters. Moreover, hNanos1 overexpression is associated with high levels of MT1-MMP and MMP-2, two matrix metalloproteinases (MMPs) which are both implicated in the tumor invasion process. Using different in vivo and in vitro models, we demonstrate that hNanos1 induction leads to the acquisition of a more dispersed and invasive phenotype by DLD1 tumor cells and acts in favor of the metastatic dissemination in Nude mice. This enhanced invasive ability is associated with the relocalization of adhesion molecules, E-cadherin, b-catenin and p120-catenin, to the cytoplasm and the increase of MT1-MMP and MMP-2 expression. Furthermore, hNanos1 silencing in Hs578T and BZR invasive tumor cells downregulates MT1-MMP and MMP-2 production, subsequently decreasing their invasive capacities. Taken together, our results demonstrate that hNanos1, by regulating adhesion molecules and MMPs, plays an important role in the acquisition of invasive properties by epithelial tumor cells.
