"Reactions en milieu superacide" : fluoration et réarrangement d'alcaloïdes de "Cinchona" en milieu superacide

par Vincent Chagnault

Thèse de doctorat en Chimie organique, minérale et industrielle

Sous la direction de Jean-Claude Jacquesy et de Marie-Paule Jouannetaud.

Soutenue en 2006

à Poitiers , dans le cadre de École doctorale Ingénierie chimique, biologique et géologique (Poitiers ; 2000-2008) , en partenariat avec Université de Poitiers. UFR des sciences fondamentales et appliquées (autre partenaire) .

mots clés

• Superacides
• Quinine
• Quinidine
• Peroxyde d'hydrogène

Résumé

Les milieux superacides permettent d'effectuer des réactions non observées dans des milieux plus classiques, notamment des réarrangements et des réactions de fluoration(s). Des recherches précédentes ont permis d'accéder à de nouveaux dérivés fluorés d'alcaloïdes de Cinchona, éventuellement réarrangés. L'intérêt de ces nouvelles réactions a orienté travail qui comporte deux parties : La première est consacrée à l'étude de la réactivité des alcaloïdes de Cinchona et de quelques dérivés, en présence de peroxyde d'hydrogène, source d'ions hydroperoxonium. Dans ces conditions la réaction conduit à la formation de méthylcétones et de fluorhydrines, éventuellement avec réarrangement du système quinuclidine. La seconde partie est consacrée à l'étude du comportement de la quinidinone, dérivé d'oxydation des alcaloïdes de Cinchona, en milieu superacide, la réaction conduisant à un nouveau composé fluoré réarrangé. Le mécanisme de formation de ce produit, issu d'un réarrangement différent de celui observé précédemment, a été conforté par modélisation moléculaire. En présence de méthylcyclopentane, la quinidinone subit une réduction, avec ou sans réarrangement. L'utilisation de cyclohexane perdeutéré a permis de préciser le site de réduction. Cette étude a permis de mettre en évidence l'influence de la configuration des centres stéréogènes et de la nature des groupements fonctionnels sur l'orientation des réactions. Les produits chiraux obtenus sont susceptibles de posséder de nouvelles propriétés pharmacologiques, notamment contre le paludisme. De plus, les nouveaux composés réarrangés pourraient modifier, voire améliorer, les propriétés d'induction d'énantiosélectivité observées avec les alcaloïdes naturels.

Titre traduit

["Reactions in superacid media"] : fluoration and rearrangement of "Cinchona" alkaloids in superacid

Résumé

In superacidic media can be carried out reactions, which cannot be observed in more classical media, especially rearrangements and reactions of fluorination. Previous researches yielded new fluorinated derivatives of Cinchona alkaloids with or without rearrangement. The interest of these new reactions has directed this work, which includes two parts : The first part is devoted to the study of the reactivity of Cinchona alkaloids and derivatives, in the presence of hydrogen peroxide, source of hydroperoxonium ion. In these conditions, the reaction gives methylketones and fluorhydrins, possibly with a rearrangement of the quinuclidine moiety. In the second part, reaction of quinidinone (obtained by oxidation of either quinine and/or quinidine) in superacid, yields a fluorinated compound due to a novel rearrangement. The proposed mechanism of formation has been comforted by molecular modelisation. Reaction of quinidinone in the presence of a reducting agent (methylcyclopentane or cyclohexane) yields reduced products, with or without rearrangement. The site of reduction has been precised by use of perdeuterated cyclohexaneThis study has highlighted the influence of the conformation of the substrate and of the nature of the functional groups on the orientation of the reactions. The new chiral products can exhibit new pharmacologic properties, especially against malaria. Moreover, the new structures might improve the enantioselective induction properties exhibited by the natural alkaloids