Pyrroloazépinediones, pyrrolopyridinediones, pyrrolopyrrolones : synthèse et recherche d'inhibiteurs de topoisomérases et de kinases

par Céline Ratinaud

Thèse de doctorat en Chimie organique

Sous la direction de Ali Al-Mourabit.

Soutenue en 2006

à Paris 11 , en partenariat avec Institut de chimie des substances naturelles (Gif-sur-Yvette, Essonne ; 1959-....) (laboratoire) , Institut de recherche Servier (Neuilly-sur-Seine, Hauts-de-Seine) (laboratoire) et de Université de Paris-Sud. Faculté des sciences d'Orsay (Essonne) (autre partenaire) .

Le président du jury était Cyrille Kouklovsky.

Le jury était composé de Ali Al-Mourabit, Cyrille Kouklovsky, Geneviève Balme, Gilbert Kirsch, Jean-Claude Fiaud, Vincent Sol, Michel Wierzbicki.

Les rapporteurs étaient Geneviève Balme, Gilbert Kirsch.

mots clés

• Alcaloïdes marins
• Acylation de Friedel-Crafts
• α et β-aminoacides
• Lactamisation
• Hyménialdisine
• Oxime propargylique
• Alcaloïdes
• Friedel-Crafts, Réaction de
• Oximes
• Phosphotransférases
• Topoisomérases

Résumé

Le travail décrit dans ce mémoire porte sur la synthèse d'analogues de composés isolés d'éponges marines ayant un potentiel thérapeutique intéressant. Le premier objectif de ce travail était de développer une nouvelle voie de synthèse de dérivés de pyrroloazépinediones et pyrrolopyridinediones. Les étapes clefs du schéma réactionnel proposé sont une acylation régiosélective de Friedel-Crafts de dérivés pyrroliques par des α ou β-aminoacides N-protégés, suivie d'une cyclisation par lactamisation. La synthèse des systèmes pyrrolopyridinediones s'est avérée difficile. C'est néanmoins la première fois qu'est décrite l'acylation de Friedel-Crafts de dérivés pyrroliques désactivés par une fonction ester, par la glycine. La réactivité particulière vis-à-vis des α-aminoacides, autres que la glycine, a été à l'origine de trois molécules originales de type pyrrolopyrrolones. L'étude d'acylation par la β-alanine ainsi que les essais de cyclisation correspondants ont permis de synthétiser les dérivés d'azépinediones souhaités. Les réactions ont été mises au point à l'échelle de quelques dizaines de grammes avec de très bons rendements. Le deuxième objectif de ce travail était d'exploiter la réactivité de la fonction carbonyle des dérivés d'azépinediones préparés pour introduire des pharmacophores et moduler l'activité pharmacologique. Deux analogues de l'hyménialdisine, alcaloïde marin, ont été préparés et les synthèses de plusieurs oximes ont été réalisées avec des rendements convenables. Les résultats pharmacologiques obtenus à ce jour sont encore modestes. Trois dérivés synthétisés ont montré des activités à des concentrations de l'ordre du micromolaire.

Titre traduit

Pyrroloazepinediones, pyrrolopyridines, pyrrolopyrrolones : synthesis for topoisomerases and kinases inhibitors

Résumé

The work described in this manuscript deals with the synthesis of analogues of marine metabolites isolated from sponges. Our objective was directed to a research of a new scaffold inspired from nature and from previously known biological results on kinases ans topoisomerases inhibitors. The first aim of this work was to develop new syntheses of pyrroloazepinediones and pyrrolopyridinediones derivatives. The key steps of our synthesis are a regioselective Friedel-Crafts acylation of pyrrolic derivatives with N-protected α or β-aminoacids, followed by a cylization-lactamisation. The synthesis of pyrrolopyridinediones systems was quite difficult. Lt's nevertheless the first lime that a Friedel-Crafts acylation of pyrrolic derivatives desactivated by an ester function with glycine is described. The particular reactivity with regard to α-aminoacids, besides glycine, was the origin of three pyrrolopyrrolone type original molecules. The acylation study with β-alanine and the further cylization attempts permitted to synthesize the desired azepinediones derivatives. These reactions are realized on multigrams of material. The second aim of this work was to use the carbonyl function reactivity of the prepared pyrroloazepinediones derivatives to introduce pharmocophores for pharmacological activity discovery and modulation. The developed chemistry allowed us the synthesis of marin hymenialdisin analogues. Several oximes have also been prepared with good yields. The pharmacological results in cell proliferation as well as in kinases inhibitions are as yet modest.