Etude de la réaction de Reformatsky induite par le samarium divalent : application à la synthèse de dérivés C-sialylés

par Adeline Malapelle

Thèse de doctorat en Chimie

Sous la direction de Jean-Marie Beau.

Soutenue en 2006

à Paris 11 , en partenariat avec Université de Paris-Sud. Faculté des sciences d'Orsay (Essonne) (autre partenaire) .

mots clés

• Reconnaissance cellulaire
• Samarium
• Neuraminidase

Résumé

De nombreuses molécules cibles 0-glycosylés sont impliquées dans les processus de reconnaissance cellulaire, comme marqueurs dans certains cancers, comme ligands de protéines et dans bien d'autres événements biologiques. Une famille de "sucres" intervenant dans beaucoup de ces processus cellulaires est l'acide sialique, dont le plus connu est l'acide N-acétylneuraminique (Neu5Ac). La liaison ⍺ glycosidique des résidus de Neu5Ac est cependant fragile et s'hydrolyse, in vitro, en milieu acide doux et, in vivo, par des neuraminidases. Le remplacement de l'oxygèneinterglycosidique par un groupement methylène conduit à des analogues C-glycosylés stables. Nous avons établi une synthèse rapide de C-sialosides par une réaction de type Réformatsky induite par le diiodure de samarium à partir de dérivés 2-pyridylsulfure de l'acide N-acétylneuraminique. Mais tous les précurseurs de Neu5Ac sont en fait obtenus à partir de dérivés peracétylés. Pour simplifier la séquence réactionnelle, nous avons utilisé un mélange d'acétates anomères de l'acide N-acétylneuraminique comme précurseur d'espèces organosamariennes. Ce mélange peracétylé, préparé il y a 40 ans par Kuhn, est un excellent précurseur dans la formation de dérivés C-glycosylés, par samariation réductrice en présence de dérivés carbonylés. D'excellents rendements sont obtenus avec les cétones cycliques selon un protocole de type Barbier. Nous avons montré qu'il était possible d'appliquer la samariation réductrice à un mélange péracétylés de l'acide sialique pour la synthèse d'un précurseur d'entités multivalentes de C-sialosides. En effet, il est connu que les oligomères d'acide sialique sont de bons inhibiteurs de la neuraminidase présente dans le virus de la grippe. Dans un second chapitre, nous nous sommes intéressés au mécanisme de la réaction de type Réformatsky. D'après les résultats expérimentaux obtenus, nous proposons un mécanisme de type anionique via un intermédiaire organosamarien. L'ensemble des C-sialosides synthétisés au cours de cette thèse possède une configuration ⍺, signifiant que la nouvelle liaison C-C a une orienttaion équatoriale. Pour déterminer cette stéréochimie sans ambiguïté, nous avons relevé les constantes de couplage entre le C-1 de l'ester (ou de l'acide) et les hydrogènes H-3 de l'acide sialique.

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