Vers la synthèse totale de la (-)-norsuavéoline : synthèse d'oxindoles et dihydrophénanthridines par séquences réaction de Ugi / cyclisations intramoléculaires : travaux préliminaires pour une nouvelle synthèse de la physostigmine

par Florence Bonnaterre

Thèse de doctorat en Chimie

Sous la direction de Jieping Zhu.

Soutenue en 2006

à Paris 11 , en partenariat avec Université de Paris-Sud. Faculté des sciences d'Orsay (Essonne) (autre partenaire) .

mots clés

• Réactions multi-composants
• Buchwald-Hartwig
• Activation C-H
• Arylation directe
• Isonitrile
• Bêta-scission

Résumé

Le projet de thèse s'est articulé en plusieurs parties. Nous nous sommes dans un premier temps intéressés à la synthèse totale d'un alcaloïde, la (-)-norsuavéoline. Nous avons réussi, en quelques étapes, à préparer l'intermédiaire clé de la synthèse envisagée, à savoir un oxazole, à partir d'un acide aminé naturel, le (-)-tryptophane. Dans un deuxième temps nous avons développé des synthèses rapides d'hétérocycles facilement variables et très fonctionnalisés, via des séquences réaction de Ugi / cyclisation intramoléculaire (amidation intramoléculaire ou arylation directe). Nous avons pu mettre au point deux séquences complémentaires et chimiosélectives permettant d'obtenir, en deux étapes à partir de produits commerciaux ou facilement accessibles, des oxindoles ou des dihydrophénanthridines. Ces séquences sont d'une grande efficacité synthétique, elles sont convergentes et permettent une variation aisée des substituants en quatre points de la molécule. Enfin, nous avons mené une étude préliminaire pour aborder de manière originale la synthèse de la physostigmine, par une réaction radicalaire tandem cyclisation / piégeage du radical par un isonitrile / bêta-scission. Nous avons réalisé les premiers travaux, qui ont démontré la viabilité d'une telle approche.

Titre traduit

Towards total synthesis of (-)-norsuaveoline : oxindoles and dihydrophenanthridines synthesis via Ugi 4-Cr / intramolecular cyclization sequences : preliminary studies for a new synthesis of physostigmine

Résumé

The project was divided in several parts. First we have focused on the total synthesis of an alcaloid, (-)-norsuaveoline. In a few steps, we have been able to synthesize one of the key-intermadiates of the synthesis, an oxazole prepared from natural (-)-tryptophane. In a second part we have developped rapid diversity-oriented access to highly-functionalized heterocycles, via Ugi reaction / intramolecular cyclizations (amidations or direct arylations) sequences. We have developped two complementary and chemoselective sequences for the synthesis of oxindoles and dihydrophenenthridines, from readily available reagents. These syntheses are of great synthetic efficiency, and enable easy 4-points variations on the molecule. In a last part, we have carried out preliminary studies to synthesize physostigmine with an original approach, based on tandem radicalar reaction: cyclization / trapping of the radical / beta-scission. The first results were promising and demonstrated that this reaction can afford the key-intermediate in the synthesis of physostigmine.