Synthèse et relations structure-activité de nouveaux inhibiteurs sélectifs de l'acétylcholinestérase de type triterpène tétracyclique

par Thibault Sauvaître

Thèse de doctorat en Chimie

Sous la direction de Catherine Guillou.

Soutenue en 2006

à Paris 11 , en partenariat avec Université de Paris-Sud. Faculté des sciences d'Orsay (Essonne) (autre partenaire) .

mots clés

• Alzheimer
• Buxaceae
• Buxus balearica
• Pyrimidine

Résumé

Les travaux de recherche concernent la découverte d'inhibiteurs puissants et sélectifs de l'acétylcholinestérase (AChE) pouvant prévenir ou traiter les troubles de la mémoire associés au vieillissement ou à la maladie d'Alzheimer. Ces composés sont préparés de façon originale à partir d'un alcaloïde stéroïdique, isolé du buis des Baléares. Au cours d'un ciblage systématique des molécules de la chimiothéque de l'Institut de Chimie des Substances Naturelles nous avons identifié un puissant inhibiteur de l'acétylcholinestérase. Cette oxazine est issue de la transformation chimique d'un alcaloïde, la N-3-isobutyrylcycloxobuxidine-F isolée du buis des baléares (Buxus balearica Willd) selon un nouveau protocole. Les alcaloïdes bruts ont été fractionnés par extraction à différents pH en milieu tamponné. Ainsi, l'hémisynthèse de la tête de série a été réalisée. De nombreux analogues de l'oxazine ont été préparés de façon originale à partir du précurseur naturel pour établir des relations structure-activité. Ces synthèses ont mis enjeu de nombreuses réactions : réduction, ouverture contrôlée du cyclopropane, réaction de Polonovski " non classique " et amination réductrice. Dans le cas de la synthèse des tétrahydro-pyrimidines, les étapes de synthèse ont nécessité de nombreuses adaptations dues à la présence de l'atome d'azote à la place de l'oxygène oxazinique. Les relations structure-activité ont révélé l'importance de la présence du cycle oxazine ou pyrimidine dans la structure des inhibiteurs, ainsi que la présence du cyclopropane. Des différences d'activité des composés ont été observées en fonction de la source de l'AChE.

Titre traduit

Synthesis and structure-activity relationships of novel tetracyclic triterpenic acetylcholinesterase inhibitors

Résumé

These investigations aim at discovering powerful and selective inhibitors of acetylcholinesterase able to prevent or cure memory problems linked to aging or Alzheimer disease. During a systematic screening of the chemical library of the "Institut de Chimie des Substances Naturelles ", we identified a new hit as a potent inhibitor of acetylcholinesterase. This oxazine was obtained from the chemical transformation of an alkaloid, N-3-isobutyrylcycloxobuxidine-F extracted from the " Baléares Boxwood " (Buxus balearica Willd. ) using a new process. All the constituent alkaloids were fractionated by solvent and pH adjustments. Thus, hemisynthesis of the hit was achieved. Many novel synthetic analogues of the hit were then prepared from the natural precursor in order to establish structure-activity relationships. These original syntheses are based on several reactions : reduction, selective ring opening of a cyclopropane, " non-classical" Polonovski reaction and reductive animation. Concerning the tetrahydro-pyrimidine syntheses, the various steps required many adaptations due to the presence of the nitrogen atom instead of the oxazinic oxygen atom. The structure-activity relationships revealed the importance of the presence of the oxazin or pyrimidine rings in the inhibitor structures as well as the presence of the cyclopropane ring. Some differences in activity of the compounds were observed depending on the natural source of AchE.