Réseaux de régulation transcriptionnelle de la leucémie lymphode chronique

Gene regulatory networks in chronic lymphocytic leukemia

• Auteur / Autrice : Laurent Vallat
• Direction : Jozo Delic
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Bases fondamentales de l'oncogénèse
• Date : Soutenance en 2006
• Etablissement(s) : Paris 7

Mots clés

Mots clés contrôlés

Apoptose

Régulation de l'expression des gènes

Altération de l'ADN

Analyse de profil d'expression de gènes

Leucémie chronique lymphocytaire à cellules B

Résumé

La leucémie lymphoïde chronique (LLC) est un syndrome lymphoprolifératif B de mécanisme encore mal élucidé, caractérisé par une évolution clinique hétérogène. Les cellules des formes agressives de LLC se distinguent des formes indolentes par la nature de leur récepteur à l'antigène (BCR) Elles présentent également des anomalies d'intégration de plusieurs voies de signalisation cytoplasmiques, dont la voie du BCR et les voies de réponse aux lésions de l'ADN, associées à de fréquentes aberrations génétiques. Les cellules de LLC révèlent un profil transcriptionnel qui les distingue des autres hémopathies. Différents programmes transcriptionnels ont alors été étudiés dans différentes catégories de cellules de LLC, à l'état basai et après stimulation cellulaire. La comparaison de l'expression génique de ces cellules avant et après lésion de l'ADN par rayonnement ionisant a ainsi montré un profil spécifique des cellules résistantes à l'apoptose en réponse à ces lésions. L'analyse fonctionnelle des produits de gènes spécifiques des cellules agressives à l'état basai et après stimulation a montré un désordre complexe de l'expression de multiples gènes. L'analyse non supervisée du transcriptome dans les 6h après stimulation du BCR a ensuite révélé un programme transcriptionnel spécifique des cellule de LLC les plus agressives. Afin d'étudier l'action concertée de ces milliers de gènes dans le temps, des réseaux de régulation génique ont été modélisés. L'architecture de ces premiers modèles révèle des nœuds transcriptionnels, premières cibles à influencer pour moduler les réseaux d'expression génique des cellules les plus agressives.

Chronic lymphocytic leukemia (CLL) is a B lymphoproliferative disorder of unknown mechanism, characterized by a heterogeneous clinical outcome. Cells from the more aggressive CLL subtype show a specific B cell receptor (BCR). The resulting integrated signal from several pathways, such as BC stimulation and DNA damage response, is also impaired contributing to frequent genetic aberrations. CLL cells reveal a specific transcriptional profile compared to other hematopoietic neoplasms. Several transcriptional programs were then studied within different CLL cells subtypes, at the basal level or after cell stimulation. Gene expression comparison before and after DNA damage by ionizing irradiation showed a specific transcriptional response for the apoptosis resistant cells Functional gene product analysis of the more aggressive cells at the basal level or after cell stimulation showed complex disorder of multiple gene expression. Unsupervised gene expression analysis over 6hrs after BCR cross-linking revealed a transcriptional program specific for the more aggressive CLL cells. In order to understand the concerted action of these thousand of genes over time, temporal gene interaction models were inferred. The scale free architecture of these models revealed transcriptional nodes, suggesting rational targets to perturb these pathways in the more aggressive cells.