Dynamique de l'infection cutanée par B anthracis chez la souris et le rôle bactéricide de la phospholipase A2 type IIA
par Alejandro Piris Gimenez
Thèse de doctorat en Microbiologie
Sous la direction de Pierre Goossens.
Soutenue en 2006
à Paris 7 .
mots clés-
Résumé
Dans une première partie, nous avons étudié la dynamique de l'infection cutanée par une souche capsulée non toxinogénique de b. Anthracis, l'agent étiologique du charbon, dans un modèle murin ; localement (lieux d'inoculation et. Ganglion drainant) et au niveau de foie et rate. Des études histologiques ont mis en évidence des fortes interactions entre la capsule bactérienne et les tissus de l'hôte. Puis, parmi les composants du système immunitaire inné pouvant être impliqué dans le contrôle de l'infection, nous avons analysé le rôle bactéricide de la phospholipase a2 type iia (spla2-iia) vis-à-vis de b. Anthracis. Nos résultats montrent un effet bactéricide de la spla2-iia recombinante (r-spla2-iia) et de la spla2-iia sécrétée par les macrophages alvéolaires du cobaye vis-à-vis la spore germée et les formes bacillaires capsulées. Les fortes activités bactéricides vis-à-vis de b. Anthracis détectées dans les liquides broncho-alvéolaires de patients humains souffrant des sdra (syndrome de détresse respiratoire aiguë) sont corrélées avec les niveaux de spla2-iia, et sont abolies par un inhibiteur de l'enzyme. La production de spla2-iia par les macrophages alvéolaires est inhibée de manière significative par la toxine létale (letx), ce qui suggère un possible ressource évolutive de la bactérie pour échapper à la réponse immunitaire innée. Des souris transgéniques pour la spla2-iia humaine sont résistantes à l'infection par b. Anthracis. L'administration exogène de r-spla2-iia humaine protège la souris naïve vis-à-vis du charbon par voies cutanée et inhalatoire. La spla2-iia pourrait être considérée un agent thérapeutique en complément à la thérapie actuelle contre le charbon.
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Titre traduit
Dynamics of cutaneous infection by bacillus anthracis in a murine model and bactericidal role of the group iia phospholipase a2
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Résumé
In the first part of this work, we have studied the dynamics (germination, dissemination) of a cutaneous infection by a non-toxicogenic capsulated b. Anthracis strain in a mouse model at local (ear and regional lymph node) and distal levees (liver and spleen). Complementary histological studies showed a strong association between bacterial capsule and host structures. Seconde y, we have analysed the bactericidal role of type ii-a phospholipase a2 (spla2-iia) against b. Anthracis, the etiological agent of anthrax. Our results show that both germinated b. Anthracis spores and encapsulated bacilli are sensitive to the bactericidal activity of recombinant spla2-iia in vitro and to spla2-iia secreted from gu1nea pig alveolar macrophages. High anthracidal activites against b. Anthracis detected in human bronchoalveolar lavage fluids from acute respiratory distress syndrome patients are mostly correlated to high levels of spla2-iia and are abolished by a spla2-iia inhibitor. The production of spla2-iia by alveolar macrophages is significantly inhibited by b. Anthracis lethal toxin, suggesting an evolutionary resource developed by the bacteria to escape from the innate host defence. We have also showed that transgenic mice expressing human spla2-iia are resistant to b. Anthracis infection, and that in vivo administration of recombinant human spla2-iia protects mice against a challenge by a wild-type strain. The spla2-iia seing a natural component of the immune system may thus be considered a novel therapeutic agent to be used in adjunct with current therapy for treating anthrax, even against strains resistant to multiple antibiotics
