Effet anti-tumoral des anti-inflammatoires non stéroïdiens sur le cancer médullaire de la thyroïde in vitro et in vivo : implication de la 15 hydoxyprostaglandine déshydrogénase

par Virginie Quidville

Thèse de doctorat en Biologie de l'os, des articulations et biomatériaux des tissus calcifiés

Sous la direction de Annick Jullienne.

Soutenue en 2006

à Paris 7 .

mots clés

• Tumeurs de la thyroïde
• Hydroxyprostaglandine dehydrogenases
• Anti-inflammatoires non stéroïdiens
• Cyclooxygenase 1
• Cyclooxygenase 2

Résumé

Parmi les facteurs impliqués dans le processus tumoral se trouvent les prostaglandines (PG) synthétisées par les cyclooxygénases 1 et 2 (COX-1 et COX-2). Leur surproduction, initialement décrite dans le cancer médullaire de la thyroïde (CMT), a depuis été rapportée dans d'autres tumeurs humaines. Une surexpression de la COX-2 est souvent associée à ces taux anormalement élevés de PG. Cependant, une diminution d'expression de la 15-hydroxyprostaglandine deshydrogénase (15-PGDH), enzyme clé du catabolisme des PG, peut provoquer leur augmentation par défaut de dégradation. Les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), inhibiteurs des COX, diminuent la prolifération de nombreuses lignées cellulaires tumorales in vitro, le développement de tumeurs induites chez l'animal et l'incidence de certains cancers humains. Nos travaux ont mis en évidence l'implication de la 15-PGDH dans la prolifération des cellules TT, issues d'un CMT humain, et ont montré pour la première fois son rôle dans l'effet anti-prolifératif des AINS inhibant la COX-1 sélectivement ou non. En revanche, les AINS inhibant sélectivement la COX-2, diminuent la prolifératior des cellules TT, qui n'expriment pas la COX-2, par un mécanisme indépendant des PGE2 et de la 15-PGDH. In vivo, nous avons montré pour la première fois dans le CMT, le potentiel anti-tumoral de l'indométacine et du célécoxib, sur la croissance de tumeurs xénogreffées chez la souris nude. Ces travaux ouvrent de nouvelles perspectives pour le traitement des patients atteints de CMT puisque l'utilisation des AINS pourrait être envisagée comme thérapie adjuvante de la chirurgie pour réduire efficacement les récidives et les métastases.

Titre traduit

Study of early virus/host interactions associated with resistance to AIDS of SlVagm-infected African Green Monkeys

Résumé

Prostaglandins (PGs), synthesized by cyclooxygenases 1 and 2 (COX-1 and COX-2), are among the different factors involved in tumorigenesis. Overproduction of PGs was first reported in medullary thyroid cancer (MTC), and then in other human tumours. High levels of PGs were often associated to an overexpression of COX-2 isoform. However, the decrease of 15-hydroxyprostaglandin dehydrogenase protein expression (15-PGDH), PGs catabolism key enzyme, can also induced their enhancement by lack of degradation. Non steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs), which inhibit COX activity, decrease proliferation of mimerons tumoral cell Unes in vitro, the growth of induced tumours in animais and the incidence of somi human cancers. Our work establish the involvement of 15-PGDH in TT cell proliferation, derived from a human MTC, and show for the first time the role of this enzyme in anti-proliferative effect of NSAIDs COX-1 selective or not. On thé other hand, COX-2 selective inhibitors decrease TT cell proliferation, in which COX-2 protein is not expressed, by a mechanism independent of PGE2 and 15-PGDH. Moreover, we report in vivo for the first time in MTC the anti-tumoral potential of indometacin and celecoxib on xenografted tumour development in nude mice. Theses works open new perspectives for treatment of patients affected by MTC as NSAIDs could be used as an adjuvant therapy of the surgery to reduce effeciently recurrences and metastasis.