Etude de la distribution et du transit subcellulaire de l'oncoprotéine V-ERBA : implication dans ses propriétés carcinogéniques

STUDY OF THE SUBCELLULAR TRAFFICKING AND DISTRIBUTION OF THE ONCOPROTEIN v-ERBA : implication in its carcinogenic properties

• Auteur / Autrice : Ghislain Bonamy
• Direction : Anne Guiochon-Mantel
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Génome et protéine
• Date : Soutenance en 2006
• Etablissement(s) : Paris 7

Mots clés

Mots clés contrôlés

Protéines oncogènes v-erbB

Protéines oncogènes v-erbA

Alpharetrovirus

Oncogènes

Mots clés libres

Leptomycine B

Résumé

Le virus de l'érythroblastose aviaire induit une erythroblastose chez les oiseaux via la surproduction de deux oncoprotéines, v-ErbA et v-ErbB, qui dérivent de proto-oncogènes impliqués dans la régulation de la balance cruciale prolifération/différenciation chez les érythrocytes. V-ErbA est une protéine venant de la fusion entre la polyprotéine virale Gag et une portion du récepteur aux hormones thyroïdiennes a (TRα). Suite à l'ensemble de ses modifications, v-ErbA a acquis des propriétés qui diffèrent de son homologue cellulaire. En particulier, l'oncoprotéine v-ErbA est activement exportée hors du noyau par CRM1. Ici, nous avons montré que le signal d'export de v-ErbA est situé dans son domaine Gag et plus précisément dans sa région p10 riche en leucines. Parce que l'activité de v-ErbA avait été décrite comme nucléaire via la compétition pour la liaison à l'ADN et pour des cofacteurs, la distribution cytoplasmique de la protéine est surprenante. De manière intéressante lorsque v-ErbA est coexprimée avec TRa, ou avec le récepteur ß de l'acide rétinoïque, une fraction importante de ces deux récepteurs est délocalisée dans le cytoplasme. Grâce à des techniques variées, nous avons fourni des évidences que cette délocalisation est liée à une séquestration ou à un export via une interaction directe avec v-ErbA. Ainsi, ces résultats suggèrent que la délocalisation de TRα et probablement d'autres corégulateurs contribuent, au moins en partie, à l'effet dominant négatif de l'oncoprotéine. Ces résultats soulignent aussi le rôle du transport nucléaire dans les réglages fins de l'activité transcriptionnelle et son implication dans des pathologies telles que les cancers.

The avian erythroblastosis virus induces erythroleukemia in birds through the overproduction of two oncoproteins, v-ErbA and v-ErbB. These two proteins correspond to two highly mutated proto-oncogenes which normally regulate the tightly controlled balance of differentiation/proliferation in erythrocytes. V-ErbA is a fusion protein of the viral Gag polyprotein to part of thé thyroid hormone receptor a (TRα). As a result of its numerous modifications and mutations, v-ErbA acquired properties which differ from its cellular homolog. In particular, the oncoprotein v-ErbA is actively exported from the nucleus via the export receptor CRM1. Here, we showed that the nuclear export signal of v-ErbA resides in the Gag domain and more precisely in the leucine-rich, p10 région, of the Gag moiety. Because the activity of v-ErbA is believed to occur within the cell nucleus through competition for DMA binding and for cofactors, the cytoplasmic distribution of the oncoprotein is surprising. Interestingly when v-ErbA is coexpressed with TRa, or with the retinoid X receptor ß, a significant fraction of these two receptors is mislocalized to the cytoplasm. Using various techniques we provide evidence that the mislocalization is caused by the capacity of v-ErbA to sequester or to piggyback out of the nucleus these two receptors via a direct interaction. Together, these results suggest that the mislocalization of TRα and probably other coregulators contributes, at least in part, to oncoprotein dominant negative activity, and illustrate clearly the role of nuclear transport for the fine-tuning of transcription and its implication in pathologies such as cancer.