Rôle du facteur de transcription FOXO3a dans la régulation de la survie et la mort des cellules de mélanomes
par Caroline Hilmi
Thèse de doctorat en Biologie et pharmacologie cutanée
Sous la direction de Corine Bertolotto.
Soutenue en 2006
à Paris 7 .
mots clés-
Résumé
La transformation maligne du mélanocyte conduit au développement d'un mélanome, une tumeur agressive et mortelle. L'IGF-1, qui est produit par les fibroblastes du stroma tumoral est un des facteurs de croissance important pour la croissance, la migration et la survie des cellules de mélanome. Il transmet son signal par l'activation de son récepteur, IGF-1R, dont la surexpression corrèle avec la progression tumorale. Cependant, le mécanisme par lequel le complexe IGF-1/IGF-1R exerce ses effets sur les cellules de mélanome reste à être élucidé. Nous observons que l'IGF-1 inhibe l'apoptose induite par TRAIL via l'activation de la voie PI3K/Akt. Nous avons mis en évidence que l'IGF-1 conduit à la phosphorylation et à l'exclusion nucléaire du facteur de transcription FOX03a. L'inactivation de la voie PI3K/Akt bloque ces effets et sensibilise les cellules de mélanome aux signaux de mort. Au noyau, FOX03a contrôle la transcription de gènes impliqués dans l'arrêt du cycle cellulaire et l'apoptose. Nous constatons une apoptose induite par la surexpression d'une forme active constitutionnellement nucléaire de FOX03a, FOX03a-TM. De plus, l'invalidation de FOX03a bloque l'effet anti-apoptotique de l'IGF-1 dans les cellules de mélanome. En parallèle, cette invalidation potentialise l'apoptose induite par TRAIL et diminue la croissance des mélanomes qui présentent une diminution d'expression de la survivine et de Bcl-2. En résumé, ces résultats apportent de nouvelles informations sur le mécanisme par lequel IGF-1, via l'inactivation de FOX03a et l'augmentation d'expression de la survivine conduirait à la résistance à l'apoptose et augmente l'agressivité des cellules de mélanome.
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Titre traduit
Role of transcription factor FOXOSa in regulation of survival and death of melanoma cells
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Résumé
The malignant transformation of melanocyte leads to melanoma, a highly aggressive tumor, which can be a deadly disease. IGF-1 that is produced by activated fibroblast of the tumoral stroma is one of the most critical factors for the growth, migration, and survival of melanoma cells. IGF-1 mediates its signal through binding to its receptor, IGF1-R, which over expression correlates with melanoma progression and metastasis. However, the mechanism by which IGF-1 /IGF-1R exerts its effects in melanoma cells is not fully elucidated. We observe that IGF-1 inhibits TRAIL induced apoptosis via the PI3K/Akt pathway. We find that IGF-1 leads to the phosphorylation and nuclear exclusion of the forkhead transcription factor. PI3K/Akt inactivation block these effects and sensitizes melanoma cells to death signais. FOXOSa controls the transcription of genes involved in the cell cycle arrest and apoptosis. We find that an active form constitutively nuclear of FOXOSa promotes apoptotic cell death of melanoma cells. Further, the anti-apoptotic effects of IGF-1 were strongly reduced in presence of siRNA. In parallel, we observed that FOXOSa specific siRNA potentiates TRAIL-induced apoptosis and decreases growth of melanoma cells that is associated with a réduction of survivin and Bcl-2 expression. Altogether, these results bring new informations on the mechanisms where IGF-1 could promote resistance to apoptosis and increase the aggressive behaviour of melanoma cells through FOXOSa inactivation and survivin expression.
