Etude de la fonction biologique des oncoprotéines de la famille MTCP1/TCL1 dans le lymphocyte T

par Marjorie Joiner

Thèse de doctorat en Bases fondamentales de l'oncogénèse

Sous la direction de Marc-Henri Stern.

Soutenue en 2006

à Paris 7 .

mots clés

• Leucémie
• Oncogènes
• Lymphocytes T

Résumé

Les oncogènes de la famille MTCP1/TCL1 ont été initialement identifiés comme cibles de translocations récurrentes dans la leucémie prolymphocytaire T (LPL-T). Leurs propriétés oncogéniques ont été démontrées par la génération de modèles murins transgéniques développant une hémopathie similaire à la pathologie humaine. Ces protéines interagissent avec les kinases AKT, et moduleraient leur activité. Dans une première étude, la caractérisation des cellules leucémiques provenant de souris transgéniques pour MTCP1 a révélé un phénotype similaire à celui des LT CD8 mémoires. L'évolution au cours du temps des différentes populations de LT chez les souris transgéniques a montré l'émergence d'une population polyclonale de LT CD8 mémoires avant le développement de la leucémie. Les mécanismes cellulaires à l'origine de cette perturbation homéostatique sont encore inconnus. Dans une seconde étude, nous avons étudié les fonctions biologiques de TCL1 dans un modèle de cellules T transformées. La croissance des cellules non stimulées n'est pas affectée par l'expression de TCL1. La réponse aux esters de phorbol se traduit par un processus d'AICD (Activation-induced Cell Death), caractérisé par un arrêt du cycle cellulaire couplé à une entrée en apoptose. L'expression de TCL1 réduit fortement ce processus, via une inhibition de l'activation de PKC6 et des voies qui en découlent. L'inactivation de ces voies est également observée dans des cellules primaires de LPL-T surexprimant les oncogènes de la famille MTCP1/TCL1. Les oncoprotéines de la famille MTCP1/TCL1 sont ainsi impliquées dans la régulation de l'homéostasie des LT, ainsi que dans la régulation de la voie de signalisation PKC6.

Titre traduit

Biological function of MTCP1/TCL1 oncoprotein family in T lymphocyte

Résumé

The MTCP1/TCL1 oncogene family was initially identified like targets of recurrent chromosomal aberrations associated with T-cell prolymphocytic leukaemia (T-PLL). Their oncogenic properties were demonstrated in animal models. Transgenic mice over-expressing MTCP1 or TCL1 in their T-cell lineage developed clonal proliferation of mature T cells resembling the human T-PLL. The prevailing view of the MTCP1/TCL1 protein function is their primarily involvement in the AKT signal-transduction pathway. However, the mechanism by which MTCP1/TCL1 proteins augment AKT activity remains incompletely resolved. Firstly, the characterization of leukemic cells from MTCP1 transgenic mice revealed an immunophenotype similar to CD8 memory T-cells. The evolution of this cell population during aging showed the selective expansion of a polyclonal CD8 T cell population with a memory phenotype, before the emergency of leukemia. Cellular mechanisms leading to this homeostatic perturbation are still unknown. Secondly, we investigate the biological function of TCL1 in the T-cell lineage in transfected Jurkat lines expressing TCL1. Unstimulated Jurkat cells were not affected by the expression of TCL1. However, TCL1 inhibited cell growth arrest and activation-induced cell death (AICD) normally induced by phorbol myristate acétate. Thèse cellular effects were consecutive to a major impairment of PKC6 phosphorylation and function by TCL1. Defects in PKC8 pathway in primary T-PLL samples were consistent with these results obtained in our cellular model. Altogether, these studies lead us to implicate MTCP1/TCL1 oncoprotein family in the T-cell homeostasis, and in the PKC6 pathway régulation.