Thèse soutenue

FR
Accès à la thèse
Auteur / Autrice : Alexandre Fabrice Letimier
Direction : Lars Rogge
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Immunologie
Date : Soutenance en 2006
Etablissement(s) : Paris 6

Résumé

FR  |  
EN

La polarisation des cellules T naïves CD4+ en deux groupes différents produisant des cytokines et une réponse effectrice distincte, est importante pour la protection contre divers agents pathogènes. Ces deux groupes sont les T helper de type 1 (Th1) et les T helper de type 2 (Th2). Les cellules Th1 sont impliquées dans le développement des réponses immunitaires cellulaires et protègent contre des pathogènes intracellulaires alors que les cellules Th2 sont impliquées dans le développement des réponses immunes humorales et protègent contre des pathogènes extracellulaires. Les cellules Th1 et Th2 sont issues d’un même précurseur, la cellule T naïve CD4+. Le processus de différenciation est initié par la stimulation des cellules T à travers l’engagement du TCR et des interactions co-stimulatrices. La présence de certaines cytokines spécifiques au moment de la stimulation régule la différenciation des cellules effectrices. La cytokine IL-12 a un rôle essentiel dans le développement des cellules Th1 notamment grâce au domaine 2 du récepteur d’IL-12 (IL-12R2). Le mécanisme d’expression de ce récepteur n’est pas encore établi. Néanmoins, il s’avère que certaines régions du gène du récepteur IL-12R2 démontrent des fonctions régulatrices dans l’expression du récepteur. Il a été démontré que la région « enhancer » du gène du récepteur IL-12R2 contient des éléments GAS qui ont démontré une association avec STAT4 in vitro. Nous avons aussi pu identifié une région où se trouve le promoteur minimal du gène du récepteur IL-12R2. Notre étude, par immunoprécipitation de la chromatine (ChIP) a pu démontrer que la protéine STAT4 est directement liée à la région « enhancer » du gène du récepteur IL-12R2 seulement dans les cellules Th1. STAT4 semble donc avoir un rôle prépondérant dans la régulation de l’expression du récepteur IL-12R2 dans les cellules Th1. La différentiation des cellules T helper, est accompagnée par plusieurs processus de remodelage de la structure de la chromatine à des loci précis qui contribuent à l’activation ou au « silencing » de gènes spécifiques. L’ouverture de la chromatine est caractérisée par l’hyperacétylation d’histones qui facilite l’accessibilité aux nucléases et aux facteurs de transcriptions. La méthylation des lysines 4 (K4), a aussi été démontrée comme un marqueur d’activation de gènes. Nous avons pu démontrer par ChIP, que les régions « enhancer » et promotrice du gène du récepteur IL-12R2, étaient fortement acétylées et méthylées (K4) au cours de la différentiation T helper des cellules Th1. Nous nous sommes aussi intéressés aux molécules pouvant remodelées la structure de la chromatine durant la différenciation T helper. Nous avons aussi pu observer le recrutement rapide de la sous-unité ATPase BRG1 du complexe de remodelage de la chromatine BAF aux régions « enhancer » et promotrice du gène IL-12R2, après stimulation des cellules T par le TCR. Ces résultats nous confirment l’effet synergétique entre l’induction du remodelage de la chromatine par le TCR et l’activation de STAT4 induite par les cytokines pour l’expression du gène IL-12R2 au cours du développement des cellules Th1.