Thèse soutenue

Récepteur Sigma-1, canaux logiques et régulation du cycle cellulaire
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Auteur / Autrice : Adrien Renaudo
Direction : Jordi EhrenfeldOlivier Soriani
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie
Date : Soutenance en 2006
Etablissement(s) : Nice
Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Sophia Antipolis, Alpes-Maritimes)

Mots clés

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Mots clés contrôlés

Résumé

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Au cours du XXème siècle, le cancer s'est imposé comme un problème de santé publique majeur. C'est aujourd'hui la deuxième cause de mortalité en France. Face à un tel enjeu, de nombreuses voies de recherche sont explorées. Depuis une dizaine d'années, un nombre croissant d'études ont mis en évidence l'implication des canaux ioniques dans les processus de migration, de prolifération et de mort cellulaire. Si le rôle précis que jouent les canaux dans ces phénomènes reste encore à déterminer, leur intérêt dans le cadre du cancer ne fait plus guère de doute. Certaines de ces études soulignent plus spécifiquement l'implication des canaux K+ et Cl- responsables de la régulation du volume (RVD). Une autre protéine, le récepteur sigma-1, commence également à attirer l'attention des chercheurs. C'est une protéine de 26 kDa, principalement localisée au niveau des membranes du RE et de la MP, son plus proche parent est une C8-C7 stérol isomérase de levure. Le récepteur sigma-1 a la particularité d'être surexprimé dans les cellules tumorales. Cependant, la raison d'être de cette surexpression demeure énigmatique. Soriani a récemment mis en évidence l'inhibition de canaux K+ par le récepteur sigma-1 (Soriani O et al, 1998). Aussi, nous avons décidé d'explorer la possibilité de relations entre le récepteur sigma-1, les canaux ioniques (K+ et Cl-) et la prolifération des cellules tumorales. A partir de cellules issues de tumeurs pulmonaires (SCLC) et de leucémie T aiguë (Jurkat), les travaux réalisés au cours de cette thèse ont permis de démontrer, pour la première fois, que l'activation pharmacologique du récepteur sigma-1 avec des ligands spécifiques bloque la prolifération des cellules en phase G1 de leur cycle cellulaire. Cette inhibition de la prolifération se traduit moléculairement par l'augmentation du niveau d'expression de p27kip1, un inhibiteur du cycle cellulaire, et une baisse du niveau d'expression de cycline A, une protéine clef de phase S. Nos résultats indiquent que cet arrêt repose sur l'inhibition de deux types de canaux impliqués dans la régulation du volume cellulaire : des canaux K+ dépendants du potentiel (Kv) et des canaux Cl- de type ICl,swell. C'est la première fois que l'inhibition d'une conductance Cl- par le récepteur sigma-1 est démontrée. Par ailleurs, la surexpression du récepteur sigma-1 dans des cellules HEK modifie les propriétés cinétiques de leur conductance ICl,swell, entraînant un ralentissement des processus de régulation du volume. Ainsi, lorsque ces cellules subissent des stress apoptotiques, l'AVD (Apoptotic Volume Decrease) est partiellement inhibé et les cellules sont protégées de l'apoptose. Cet effet est de nature à expliquer la surexpression du récepteur sigma-1 dans les tumeurs.