Mise en évidence d'un marqueur de bon pronostic dans le glioblastome multiforme, l'enzyme mPGES-1 : identification de son produit PGE2 comme un nouvel activateur direct de la protéine pro-apoptotique Bax

par Lisenn Lalier

Thèse de doctorat en Médecine. Cancérologie

Sous la direction de Jean Menanteau.


  • Résumé

    Dans cette étude, la surexpression de mPGES-1, enzyme terminale de la synthèse de PGE2, dans le glioblastome multiforme (GBM) est corrélée à une survie prolongée des patients. MPGES-1 sensibilise les cellules de GBM à l'apoptose in vitro, spontanée et induite. Paradoxalement, alors que PGE2 favorise la progression tumorale par une signalisation membranaire impliquant ses récepteurs EP, elle induit l'apoptose des cellules cancéreuses par une voie strictement intracellulaire, conférant à PGE2 une fonction bipolaire dans la tumorogenèse. Nous établissons que PGE2 interagit avec la protéine pro-apoptotique Bax et induit son activation. Enfin, l'interaction de PGE2 avec Bax ainsi que l'activation de Bax induite par PGE2 sont inhibées par la prostaglandine D2, autre prostaglandine majeure dans le système nerveux central. La région des hélices 5-6, responsable de l'insertion membranaire de Bax, semble fortement impliquée dans l'interaction, avec un rôle particulier de la cystéine 126.

  • Titre traduit

    Designation of the enzyme mPGES-1 as a good prognostic factor in glioblastoma multiforme; identification of its product PGE2 as a new direct activator of the pro-apoptotic protein Bax


  • Résumé

    In this study, the overexpression of mPGES-1, the terminal enzyme in PGE2 synthesis, in glioblastoma multiforme (GBM) is correlated to a longer survival of patients. MPGES-1 increases the GBM cells sensibility to either spontaneous or induced apoptosis in vitro. Paradoxically, while PGE2 facilitates tumoral progression through its membrane EP receptors, it induces cancerous cells apoptosis through a strict intracellular pathway, attributing a bipolar role to PGE2 in tumorogenesis. We establish here that PGE2 interacts with the proapoptotic protein Bax and activates it. At last, the interaction between Bax and PGE2 and PGE2 -induced Bax activation are inhibited by the prostaglandin D2, also a major prostaglandin in the central nervous system. The region encompassing helix 5-6, which is responsible for Bax membrane insertion, seems of high importance to the interaction, with a special role played by cystein 126.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (183 f.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr. 175-183 f. [164 réf.]

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  • Cote : 06 NANT 28-VS
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  • Cote : MFTH 7150

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  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : 2006NANT28VS
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