Contribution à la caractérisation de l’indoleamine 2,3-dioxygenase

par Marcelo Hill

Thèse de doctorat en Médecine. Immunologie

Sous la direction de Ignacio Anegon.

Soutenue en 2006

à Nantes , dans le cadre de École doctorale chimie biologie (Nantes) , en partenariat avec Nantes Université. Pôle Santé. UFR Médecine et Techniques Médicales (Nantes) (autre partenaire) .

mots clés

• Cellules dendritiques
• Indole
• Tolérance immunitaire

Résumé

Indoleamine 2,3-dioxygénase (IDO) est l'enzyme qui catabolise la conversion du tryptophan dans kynurenine, qui est en suite catabolisée par la voie de la kynurenine. L'objectif principal de cette thèse était de contribuer à la caractérisation de IDO. Ainsi, nous avons montré que IDO et HO-1 sont mutuellement inhibées dans le cancer du sein et les cellules dendritiques (DC). De plus, l'effet de IDO sur la biologie du cancer peut changer dépend radicalement de l'expression ou pas de HO-1. Au niveau des DC, nous avons montré que IDO promeut la maturation de DC sur la stimulation de TLR et ainsi augmente les cellules CD4+CD25 + Treg. L'interaction IDO/HO-1 pourrait être un déterminant majeur de la synapse Treg/Dc. IDO peut être réglé aussi par N0 dans les DC et ceci peut déterminer l'effet de CTLA4Ig. Finalement, ici nous avons montré que le blocage de CD40 mène à la survie de greffe dépendent de IDO et que les Treg peuvent induire cette enzyme dans les cellules endothéliales du greffon.

Titre traduit

Contribution to the characterization of indoleamine 2,3-dioxygenase

Résumé

Indoleamine 2,3-dioxygenase (IDO) is the rate-limiting enzyme in the catabolic conversion of tryptophan into kynurenine, which is further catabolized by the kynurenine pathway. The main objective of this thesis was to contribute to the characterization ofIDO. Thus, we showed that IDO and HO-1 are mutually inhibited in breast cancer and DCs. Furthermore, the effect of IDO on cancer biology can drastically change depending on the expression or not of HO-1. At the DC level, we showed that IDO promotes DC maturation upon TLR stimulation and thus expands CD4+CD25+ Treg cells. IDO/HO-1 interaction could be a major determinant of Treg/DC synapse. IDO can also be regulated by N0 in DCs and this can determine the effect of CTLA4Ig. Finally, here we showed that CD40 blockade leads to graft survival depending on IDO and that Treg cells can induce this enzymes in allogeneic endothelial cells.