Étude des implications fonctionnelles des récepteurs 5-HT4 de la sérotonine dans les troubles des conduites alimentaires liés aux stress

par Grégory Conductier

Thèse de doctorat en Sciences chimiques et biologiques pour la santé. Neurosciences

Sous la direction de Valérie Compan.

Soutenue en 2006

à Montpellier 1 , en partenariat avec Université de Montpellier I. Faculté de médecine (autre partenaire) .

mots clés

• Sérotonine -- Récepteurs
• Troubles du comportement alimentaire -- Modèles animaux
• Comportement alimentaire -- Effets du stress
• Stress -- Aspect physiologique
• Récepteurs de la sérotonine de type 5-HT4
• Troubles de l'alimentation
• Stress physiologique
• Modèles animaux

Résumé

Les troubles des conduites alimentaires présentent des points communs avec des altérations comportementales liées à "l'addiction". Ainsi, le support neurobiologique de ces pathologies pourrait faire intervenir le noyau accumbens, structure cérébrale clé des circuits neuronaux impliqués dans l'obtention d'une récompense (nourriture ou drogue d'abus). En effet, certaines données suggèrent que le noyau accumbens participe au contrôle de la consommation de nourriture, même si la régulation de la prise alimentaire par le système nerveux central a principalement été étudiée dans l'hypothalamus. Nous avons centré nos analyses expérimentales sur l'étude des implications fonctionnelles des récepteurs 5-HT4 (Rs5-HT4) de la sérotonine (5-hydroxytryptamine : 5-HT) dans les troubles des conduites alimentaires (hypophagie) provoqués par un stress externe (immobilisation forcée, "ecstasie") chez des souris sauvages ou privées des Rs5-HT4 dès la période embryonnaire. Cette étude a été rendue possible par l'utilisation combinée des techniques de la microchirurgie (stéréotaxie), des outils de la biologie moléculaire (PCR quantitative, hybridation in situ), des méthodes de marquages de sites de récepteurs par des ligands radiomarqués (autoradiographie) et des techniques d'immunocytochimie, dans un contexte de physiologie intégrée (tests comportementaux : prise alimentaire, activité motrice en environnement ouvert : "open-field"). Nous montrons que les Rs5-HT4, dans le noyau des accumbens, participent au contrôle de la prise alimentaire en exerçant une influence positive sur les taux des ARNm codant le peptide "cocaine- and amphetamine-regulated transcript" (CART), connu pour diminuer la prise alimentaire dans l'hypothalamus. Ce contrôle est impliqué dans l'effet coupe-faim d'un psychostimulant augmentant les taux de 5-HT dans l'espace synaptique, la 3,4-N-méthylénédioxyméthamphétamine (MDMA), composé psychogène de "l'ecstasie". Toutefois, l'effet coupe-faim de la MDMA n'est pas totalement supprimé en l'absence des Rs5-HT4, suggérant l'implication d'autres sous-types de récepteurs de la 5-HT. En effet, nos résultats indiquent que le récepteur 5-HT2C est également impliqué dans l'effet coupe-faim de la MDMA, mais pas le récepteur 5-HT1B. Parallèlement, nous montrons que la sensibilité conservée des souris privées du R5-HT1B dès la période embryonnaire, à l'effet coupe-faim de la MDMA est vraisemblablement corrélée à une "hyperfonction" des Rs5-HT4 dans le noyau accumbens et l'hypothalamus. Des altérations de la transmission sérotoninergique pourraient sous tendre les effets du stress sur la prise alimentaire. Ainsi, la sensibilité réduite des souris privées des Rs5-HT4 à l'effet coupe-faim du stress (immobilisation forcée) pourrait être due à des déficits de la réactivité des systèmes sérotoninergiques, mis en place au cours du développement. Nous montrons que l'activité électrique spontanée des neurones sérotoninergiques dans le noyau du raphé dorsal (NRD) et les taux de la 5-HT endogène sont réduits chez ces souris, suggérant un contrôle positif tonique des Rs5-HT4 sur ces paramètres. A l'inverse, la densité du site de transporteur de la 5-HT, les taux des ARNm codant ce transporteur ainsi que les taux des ARNm codant la trytophane hydroxylase 2 sont augmentés. En parallèle, nos résultats indiquent que les taux de 5-HT ainsi que le métabolisme de la 5-HT (rapport 5-HIAA/5-HT) ne sont pas modifiés de manière différente en l'absence des Rs5-HT4 à la suite du stress de contrainte, suggérant que le phénotype particulier des animaux privés des Rs5-HT4 est lié à des mécanismes situés en aval de ces récepteurs. Ainsi, la capacité d'une immobilisation forcée à augmenter les taux d'adénosine monophosphate cyclique (AMPc) et à induire l'activation du facteur de transcription "cAMP responsive element bindig protein" (CREB) est réduite en l'absence des Rs5-HT4. L'ensemble de ces données suggèrent que les souris privées des Rs5-HT4 constituent un modèle animal pathophysiologique d'étude des effets du stress sur la prise alimentaire.

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