Rôle de la pharmacocinétique - pharmacodynamie et de la diffusion pulmonaire des antibiotiques dans l'optimisation du traitement des pneumopathies de réanimation

Role of pharmacokinetics/pharmacodynamics and pulmonary diffusion of antimicrobial agents in the optimization of ventilator-associated pneumonia therapy

• Auteur / Autrice : Emmanuel Boselli
• Direction : Bernard Allaouchiche
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie humaine
• Date : Soutenance en 2006
• Etablissement(s) : Lyon 1

Mots clés

Mots clés contrôlés

Antibiothérapie

Antibiotiques

Pharmacodynamie

Pharmacocinétique

Résumé

Les pneumopathies acquises sous ventilateur (PAV) sont fréquentes et graves en réanimation. Leur traitement dépend de l’hôte, de la bactérie responsable et de l’antibiotique choisi. L’obtention de concentrations tissulaires et d’indices pharmacocinétiques/ pharmacodynamiques (PK/PD) adéquats tels que T>CMI = 100 % pour les antibiotiques temps-dépendant (β-lactamines), Cmax/CMI  10 ou ASC/CMI >125 pour les antibiotiques concentration-dépendants (aminosides, fluoroquinolones. . . ) semble optimiser l’efficacité des antibiotiques. Ces données sont cependant peu connues en réanimation. Nous avons donc réalisé plusieurs études chez des patients de réanimation atteints de PAV mesurant les concentrations sériques et pulmonaires - après recueil par mini-lavage bronchoalvéolaire (LBA) - d’antibiotiques fréquemment utilisés (pipéracilline/tazobactam, ertapénème, ceftazidime, céfépime, lévofloxacine, linézolide et tobramycine), qui rapportées à la concentration minimale inhibitrice (CMI) des bactéries fréquemment incriminés ont permis de calculer les index PK/PD prédictifs de succès. En outre, certaines de ces études ont permis de valider la technique de prélèvement par mini-LBA comparée au LBA fibroscopique, technique de référence, ainsi que plusieurs méthodes de dosage par chromatographie liquide à haute performance. Nos études montrent que la pharmacocinétique et la diffusion pulmonaire des antibiotiques sont éminemment variables chez les patients de réanimation atteints de PAV et que des dosages individuels sériques voire alvéolaires semblent nécessaires pour optimiser les indices PK/PD en fonction de la CMI du germe en cause. Cependant, seules des études cliniques comparatives bien conduites permettront de déterminer l’impact réel de l’optimisation de l’antibiothérapie des PAV sur le devenir des patients.

Ventilator-associated pneumonia (VAP) remains frequent and serious in intensive care units (ICU). Treatment of VAP is related to the patient, the involved pathogen and the selected antimicrobial agent. The achievement of adequate tissue concentrations and pharmacokinetic/pharmacodynamic (PK/PD) indexes such as T>CMI = 100 % for time-dependent antibiotics (β-lactams), Cmax/CMI  10 ou ASC/CMI >125 for concentration-dependant antibiotics (aminoglycosides, fluoroquinolones. . . ) is required to optimize the efficacy of antimicrobial agents. However, only few data are available in ICU patients. Therefore, we conducted various studies in critically ill patients with VAP aiming at measuring the serum and pulmonary concentrations – obtained after mini-bronchoalveolar (BAL) sampling – of frequently used antimicrobial agents - (piperacillin/tazobactam, ertapenem, ceftazidime, cefepime, levofloxacine, linezolid et tobramycin), which, once related to the minimal inhibitory concentration (MIC) of pathogens commonly involved in VAP, permitted the calculation of PK/PD indices predictive of success. Moreover, some of these studies have permitted to validate the mini-BAL sampling method in comparison to the gold-standard conventional bronchoscopic BAL, and some high-performance liquid chromatography methods. Our studies show that the pharmacokinetics and pulmonary diffusion of antibiotics exhibit wide variability in ICU patients with VAP and that individual serum or alveolar dosages may be required to optimize the PK/PD parameters in relation to the causative pathogen MIC. However, further well-conducted comparative clinical studies are required to determine the actual impact of the optimization of VAP antimicrobial treatment on patient outcome.