Obésité et immunité : approche intégrée des interrelations entre les systèmes neuroendocrinien et immunitaire

par Laurence Macia

Thèse de doctorat en Immunologie

Sous la direction de Isabelle Wolowczuk.

Soutenue en 2006

à Lille 2 .

mots clés

• Obésité
• Obésité
• Système immunitaire
• Système immunitaire
• Système neuro-endocrinien
• Système neuroendocrinien

Résumé

L’obésité, considérée comme un problème majeur de santé publique, est fréquemment associée à de nombreuses pathologies telles le diabète de type 2 et les maladies cardiovasculaires. Cependant, d’autres altérations de nature « non endocrinienne » sont également fréquemment observées, parmi lesquelles l’immunodéficience. Nous montrons pour la première fois que l’obésité est associée à l’altération des cellules présentatrices d’antigènes majeures, les cellules dendritiques. Les souris étudiées sont massivement obèses et déficientes en leptine. La fonctionnalité ainsi que le nombre basal de leurs cellules dendritiques sont altérés. Chez ces animaux, la réponse immune spécifique d’antigène ainsi que la capacité de leurs cellules dendritiques à stimuler des cellules alloréactives, sont diminuées. Ce défaut de stimulation lymphocytaire n’est pas lié à une mauvaise activation des cellules dendritiques mais plutôt à leur profil de sécrétion cytokinique particulier, avec notamment la production de TGF-. De plus, chez les souris obèses, le nombre basal de cellules dendritiques est augmenté dans la peau et la rate, alors que la capacité migratoire de ces cellules n’est pas altérée. L’injection de leptine, adipokine impliquée dans la régulation du poids corporel, rétablit le nombre normal de cellules dendritiques cutanées. Ainsi, les cellules dendritiques, du fait de leur sensibilité à l’environnement métabolique, pourraient participer à l’immunodéficience associée à l’obésité. Dans la deuxième partie de ma thèse, nous avons à l’inverse étudié les effets du système immunitaire sur le système neuroendocrinien. L’Interleukine-7 (IL-7) est la cytokine majeure impliquée dans l’homéostasie lymphocytaire et nous avons analysé ses effets dans le développement de l’obésité, en particulier au niveau du système nerveux central. D’une part, l’IL-7 empêche le développement de l’obésité induite par le monosodium glutamate, drogue neurotoxique ciblant le noyau arqué, centre hypothalamique impliqué dans la régulation du poids corporel. Nous montrons que l’IL-7 protège partiellement le noyau arqué de la destruction par cette drogue. D’autre part, l’IL-7 active de manière séquentielle les différents centre hypothalamiques, y compris le noyau arqué. Ces effets sonbt apr ailleur probablement directs puisque nous montrons la présence du récepteur de l’IL-7 au niveau du noyau arqué. Enfin, l’IL-7 stimule l’expression du neuropeptide anorexigène pro-opiomélanocortine, impliqué dans le mécanisme de perte de poids, qu même titre que la leptine ou l’insuline. Ainsi, nous apportons la première évidence d’un effet central de l’IL-7 dans le contrôle du pois corporel, faisant de cette cytokine immune un nouvel élément-clé de la régulation du poids corporel et de la prise alimentaire

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