Nouveaux agonistes des récepteurs aux cannabinoïdes CB², dérivés de 4-oxo-quinoléines, 4-oxo-naphtyridines et 4-oxo-cinnolines
par Eric Stern
Thèse de doctorat en Sciences du médicament
Sous la direction de Jean-François Goossens.
Soutenue en 2006
à Lille 2 .
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Résumé
Le cancer, deuxième cause de mortalité et de morbidité dans les pays développés après les maladies cardio-vasculaires, résulte d'un dérèglement du programme génétique de la cellule conduisant à son immortalité et à une prolifération anarchique. En France en 2004, 40 000 nouveaux cas de cancer de la prostate ont été diagnostiqués. Le cancer de la prostate touche an général le sujet âgé et représente la deuxième cause de décès par cancer chez l'homme, après le cancer du poumon. Du fait du vieillissement de la population des pays développés, le nombre de patients atteints par le cancer de la prostate ne va cesser d'augmenter. Afin de palier les problèmes liés à l'utilisation des anticancéreux classiques (manque de sélectivité, résistance, échappement. . . ), le développement de nouvelles stratégies thérapeutiques pour traiter le cancer de la prostate s'avère indispensable. Depuis 1997, plusieurs états américains ont autorisé l'utilisation du Δ9-THC ( Δ9 – tétrahydrocannabinol, principe actif du cannabis) et de l'un de ses dérivés dans le contrôle des nausées et des vomissements engendrés par la chimiothérapie anticancéreuse. Actuellement plusieurs dérivés du Δ9-THC sont en phase III de tests cliniques pour le traitement des douleurs associées aux cancers. Depuis la caractérisation du Δ9-THC dans les années 60, de nombreux progrès ont été réalisés dans la compréhension de la pharmacologie des cannabinoïdes, notamment par la découverte, au début des années 90, de deux récepteurs couplés à des protéines G: le récepteur CB1, principalement localisé au niveau du système nerveux central (SNC), et le récepteur CB2, présent au niveau périphérique. L'étude de ces récepteurs, rendue possible par le développement de ligands de synthèse, a permis de mettre en évidence des effets anticancéreux (antiprolifératif, proapoptotique. . . ) liés à leur stimulation. Cependant la stimulation du récepteur CB1 pourrait être à l'origine d'effets secondaires du fait de sa localisation dans le SNC. Il serait dès lors intéressant d'étudier le potentiel anticancéreux de ligands sélectifs du récepteur CB2. Dans le cadre de nos recherches visant à élaborer de nouveaux ligands des récepteurs aux cannabinoïdes CB2, nous avons développé une chimiothèque de 98 composés autour d'un motif central hétérocyclique de type quinoléine, naphtyridine ou encore cinnoline substitué en position 3 par une fonction carboxamide. Lors des tests pharmacologiques, ces composés se sont révélés être des agonistes sélectifs du récepteur CB2. Différentes modulations structurales ont été envisagées, comme l'introduction de substituants en position 2, 5, 6, 7 et 8, le remplacement de la fonction carboxamide par son isomère rétroamide ou par une fonction cétone. La réduction en amine secondaire, ou encore le remplacement de la chaïne latérale hydrophobe par d'autres groupements plus hydrophiles ou aromatiques ont également été envisagés. Le potentiel antiprolifératif de ces ligands sélectifs du récepteur CB2 a ensuite été évalué sur différentes lignées cellulaires issues de cancers de la prostate.
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Résumé
Cancer, second cause of mortality nad morbidity in the developed countries, just after cardiovascular diseases, results from a deregulation of the genetic cell program leading to its immortality and its uncontroled proliferation. In France in 2004, about 40,000 new cases of prostate cancer were diagnosed. Prostate cancer reaches in general old people and represents the second cause of death per cancer, after lung cancer. Because of the ageing of the population of developed countries, the number of prostate cancer patients will increase. In order to solve problems related to the use of traditional anti-cancer drugs (lack of selectivity, resistance. . . ), the development of new therapeutic strategies to treat prostate cancer proves to be essential. Since 1997, Δ9-THC ( Δ9 – tétrahydrocannabinol, the major psychoactive component of Cannabis sativa L. ) is currently used to treat nausea and emesis in cancer patient undergoing extensive chemotherapy. Moreover some cannabis-based drugs are in phase three clinical trials for treating pain associated with cancer. Since Δ9-THC characterization in the sixties, many improvements have been made in cannabinoid pharmacology knowledge, particularly, in the nineties with the discovery of two G-protein coupled receptors : the CB1 receptor, which is mainly located in the central nervous system (CNS), and the CB2 receptor which is principally present in the immune system. Thanks to the development of a great variety of new synthetic ligands, the study of these receptors has revealed the anticancer potency of the cannabinoid receptors agonists. CB1 receptor stimulation could induce undesirable effects due to its CNS localization, so we proposed to study the anticancer potency of CB2-selective agonists. In order to develop new potent CB2-selective ligands, a 98-compound library was built using a central heterocyclic ring as quinoleine, naphthyridine or cinnoline, substitued in position 3 by various carboxamido substituents, and hydrophobic side chains in the N1-position. Pharmacological results revealed a strong CB2 selectivity, and an agonist profile for all compounds. Thus, some chemical modulations were next realized as : replacement of the carboxamide link, in position 3, by inverse amide analogue or its reduction in secondary amine ; introduction of differentsubstituents on the position 2, 5, 6, 7 and 8 ; modulation of the N1-position side chain. Anticancer potency of these new potent CB2 receptor ligands was investigated using different prostate cancer cell lines.
