Variations synthétiques autour du noyau phtalimidine : applications, limites et développements

par Marc Lamblin

Thèse de doctorat en Chimie organique et macromoléculaire

Sous la direction de Axel Couture.

Soutenue en 2006

à Lille 1 .

mots clés

• Isoindolinones -- Dérivés
• Parham, Cyclisation de
• Synthèse totale
• Phtalimides
• Carbamates
• Alcaloïdes -- Synthèse (chimie)
• Lactames
• Stéréochimie

Résumé

L'unité phtalimidine constitue un élément structural de première importance pour le chimiste organicien car cette unité hétérobicyclique se trouve engagée dans une large gamme d'alcaloïdes à architecture sophistiquée et elle constitue également le cœur d'un éventail de composés à activité biologique affirmée. Sa construction et la recherche de techniques permettant ses aménagements structuraux ont constitué, de ce fait, un centre d'intérêt croissant pour de nombreux groupes de recherche ces dernières années. Le travail présenté a porté dans un premier temps sur l'élaboration d'une voie d'accès vers le noyau phtalimidine via une nouvelle application de protocole de cyclisation de Parham. Cette nouvelle approche conceptuelle a permis l'élaboration d'un éventail d'isoindolinones libres de tout substituant sur l'azote lactamique mais également diversement décorées et fonctionnalisées sur l'unité aromatique. Nous avons ensuite utilisé des phtalimidines équipées d'un groupement carbamate, obtenues suivant la méthode mise au point précédemment, pour développer une méthode d'accès à haut degré de stéréo spécificité vers une gamme diversifiée d'arylméthylène isoindolinones de configuration (Z), points d'ancrage pour divers types de développements synthétiques. Cette méthode repose sur une participation active du groupement carbamate dans le processus de création de la double liaison énamidique et fournit en one-pot une ènelactame libre de tout substituant sur l'azote lactamique. Une approche conceptuelle alternative qui utilise des isoindolinones porteuses d'un groupement protecteur de la fonction lactamique de type para-méthoxybenzyle a été développée en parallèle et a permis les premières synthèses totales de deux alcaloïdes, la fumaramidine et le narcéine imide. Enfin, nous nous sommes engagés dans une étude prospective portant sur la synthèse stéréosélective de 3-alkyl et 3-arylisoindolinones. Malgré une certaine réussite dans l'assemblage de plusieurs modèles, la voie de synthèse que nous avons développée a montré ses limites dans l'assemblage de modèles arylés en position 3. Cependant nous avons testé, avec réussite, un nouveau concept synthétique basé sur le protocole de Parham et qui permet d'envisager son développement ultérieur vers des isoindolinones chirales 2,3-substituées

Titre traduit

Synthetic variations around the core phtalimidine : applications, limits and developments

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