Etude de nouvelles voies d'accès aux squelettes cycloalkyl[b] et [c]pyridines par valorisation de nouvelles méthodes de fonctionnalisation en série halogénonicotinique

par Nicolas Robert

Thèse de doctorat en Chimie organique

Sous la direction de Francis Marsais.

Soutenue en 2006

à l'INSA de Rouen , en partenariat avec Laboratoire de chimie organique fine et hétérocyclique (Mont-Saint-Aignan, Seine-Maritime1970-1995) (laboratoire) .

mots clés

• Pyridine -- Dérivés -- Synthèse (chimie)
• Nicotine -- Dérivés -- Synthèse (chimie)
• Alcaloïdes -- Synthèse (chimie)

Résumé

Ce travail a eu pour objectif l'étude de nouvelles voies de synthèses d'alcaloïdes pyridoterpéniques et molécules d'intérêt pharmaceutique à squelettes cycloalkyk[b] et [c]pyridine en valorisant de nouvelles méthodes de fonctionnalisation de dérivés halogénonicotiniques. Une première étude a porté sur la fonctionnalisation de la 3-bromo-5-(4,4'-diméthyl)oxazolinylpyridine. Une méthode de lithiation régiosélective des positions 2 et 4 par emploi des bases fortes LTMP et LDA respectivement. L'alkylation et l'arylation régiosélective en position 4 ont été réalisées par addition nucléophile d'alkyl et d'arylmagnésiens sur le noyau pyridine suivie d'une oxidation par l'air. Ces deux méthodes de substitution de la 3-bromo-5-(4,4'-diméthyl)oxazolylpyridine ont ensuite été utilisées pour l'étude d'un accès rapide au squelette de l'acide lysergique et pour la synthèse totale de six alcaloïdes pyridoterpéniques de la série de l'actinidine. La seconde étude a consisté en la mise au point du couplage de Heck entre la 2-bromo-6-méthylnicotinate de méthyle et l'acrylate de méthyle. Cette méthode de vinylation a été mise à profit pour préparer la 6-méthylcyclopenta[c]pyridin-5-one ainsi que la cyclopenta[c]pyridin-2,5-dione qui est le chef de file des agents cardotioniques non glycosidiques dont l'activité est comparable à celle de la milrinone. La cyclopenta[c]pyridin-2,5-dione a ensuite été utilisée pour préparer un nouvel analogue 8-benzostéroïdes comportant pour la première fois une unité dihydropyridine hautement fonctionnalisable. En dernier lieu, la synthèse de deux précurseurs directs du produit naturel, la cananodine, à squelette 6-méthylcyclohepta[b]pyridin-5-one ont été préparés.

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