Apoptose de cellules cancéreuses coliques humaines traitées par un générateur de monoxyde d'azote

par Anne Millet Girard

Thèse de doctorat en Médecine. Biochimie, biologie cellulaire et moléculaire

Sous la direction de Ali Bettaieb.

Soutenue en 2006

à Dijon .

mots clés

• Apoptose
• Monoxyde d'azote
• Côlon -- Cancer
• Caspases
• Mitochondries

Résumé

Il a été observé dans notre laboratoire que la production de monoxyde d’azote (NO) par des cellules tumorales chez le rat est corrélée à l’apoptose de ces mêmes cellules. Afin de comprendre les mécanismes moléculaires de l’apoptose induite par le NO, nous avons étudié in vitro les effets d’un générateurs de NO, le glyceryltrinitrate (GTN) sur des lignées de cellules cancéreuses coliques humaines. Nos résultats montrent que le GTN induit une mort par apoptose des cellules cancéreuses coliques fonction de la dose de GTN et du temps de traitement. L’apoptose induite par le GNT implique les caspases et plus particulièrement les caspases-1 et -10, ainsi que la mitochondrie. Dans notre modèle, l’activation de la caspase-3 est limitée et plus tardive. Les récepteurs de mort ne sont pas impliqués dans la mort cellulaire induite par le GTN, mais le GTN sensibilise les cellules cancéreuses coliques à l’apoptose induite par un agoniste du récepteur Fas. Cet effet du GTN est en corrélation avec une augmentation de l’expression du récepteur Fas et une diminution de l’expression de plusieurs protéines de la famille Inhibitor of Apoptosis Protein. Ces résultats suggèrent que les donneurs de NO pourraient être une alternative dans le traitement du cancer du côlon, seuls ou en association à une chimiothérapie classique.

Titre traduit

Influence of the nitric oxide donor glyceryl trinitrate on apoptotic pathways in human colon cancer cells

Résumé

It was observed in our laboratory that the production of nitric oxide (NO) by tumour cells in rats is correlated with their apoptosis. The present study was designed to explore the influence of an endogenous NO donor, glyceryltrinitrate (GTN) on the cell death pathways in colon cancer cells. GTN induces a dose- and a time-dependent cell apoptosis in colon cancer cells. This cell death pathway involves the mitochondria and caspases, mainly caspase-1 and -10. In contrast, caspase-3 activation is a late and limited event. Death receptors are not involved in GTN-mediated cell death, while GTN induces a Fas ligand (FasL)-independent plasma membrane Fas aggregation and sensitises tumour cells to FasL-induced apoptosis. This permissive effect correlates with an increased expression of Fas receptor and a decreased expression of several endogenous inhibitors of apoptosis (IAPs). Our results suggest that NO-donating drugs could have a beneficial effects in the treatment of colon cancer when used alone or in combination with chemotherapy.