Caractérisation des figures myéliniques associées à l'accumulation de lipides polaires induites par différents oxystérols cytotoxiques identifiés dans les lésions athéromateuses : étude des relations entre apoptose et métabolisme des lipides

par Anne Vejux

Thèse de doctorat en Médecine. Biochimie, biologie cellulaire et moléculaire

Sous la direction de Gérard Lizard.

Soutenue en 2006

à Dijon .

mots clés

• Phospholipidose
• Caspase-2
• Athérosclérose
• Oxystérols
• Apoptose
• Vitamine E

Résumé

L’athérosclérose est une pathologie artérielle à évolution lente définie par un remodelage de la paroi vasculaire, associée à des processus inflammatoires, de prolifération, de mort cellulaire et à une accumulation de lipides oxydés tels que les oxystérols. Le travail réalisé a été effectué sur des cellules monocytaires humaines U937 et THP-1, aortiques de rat A7R5 et carcinomateuses humaines MCF-7 (déficientes en caspase-3). Différents oxystérols ont été utilisés (7-cétocholestérol (7KC), 7-hydroxycholestérol, 25-hydroxycholestérol, cholestérol-5, 6-epoxide, cholestérol-5, 6-epoxide) ainsi que du cholestérol. Ces travaux montrent des relations entre la mort cellulaire induite par des oxystérols et le métabolisme des lipides. Ils révèlent aussi que la Vitamine E protège de la mort induite par le 7KC en agissant au niveau de la voie PI3-K/c-Akt. Par ailleurs, la VitE s’oppose aux modifications lipidiques membranaires et cytoplasmiques associées à la mort cellulaire induite par le 7KC.

Titre traduit

Caracterization of myelin figures associated with polar lipid accumulation induced by different cytotoxic oxysterols identified in atheromatous lesions : study of relationships between apoptosis and lipid metabolism

Résumé

Atherosclerosis is a complex degenerative process of the vascular wall involving inflammation, cell death processes, and accumulation of oxidized lipids such as oxysterols (cholesterol oxidation products) which can play key roles in the development of atheromatous lesions. The investigations were performed on U937 and THP1 monocytic cells, rat aorta A7R5 cells, and breast carcinoma MCF7 cells (caspase-3 deficient). Different oxysterols, present in large amounts in atheromatous lesions, were used: 7-ketocholesterol (7KC), 7-hydroxycholesterol, 25-hydroxycholesterol, cholesterol-5, 6-epoxide, cholesterol-5, 6-epoxide. This work brings new informations on 7KC-induced cells death. It demonstrates that 7KC is a strong inducer of phospholipidosis; that some relationships can exist between phospholipidosis and caspase activity; and that Vitamin E acts at various cellular levels, especially at pre-mitochondrial levels, to counteract 7KC-induced cell death.