Modulation de l'interaction intégrase/ADN du VIH-1 par des dérivés des styrylquinoléines et par la modification de nucléotides

par Sophie Barbe

Thèse de doctorat en Modélisation moléculaire

Sous la direction de Marc Le Bret.

Soutenue en 2006

à Cachan, Ecole normale supérieure .

mots clés

• VIH (virus)
• ADN viral

Résumé

L'intégrase (IN) du VII 1 1 catalyse l'insertion de l'ADN viral dans le génome de la cellule infectée en deux étapes: le 3' processing et le transfert de brins. Nous avons déterminé le mode de liaison d'inhibiteurs de l'IN (des dérivés des Styrylquinoléines) au domaine central de la protéine, en corrélation avec leur mécanisme d'action in vitro. Afin de comprendre les effets d'analogues de l'ADN viral sur l'activité de 3' processing et donc sur l'interaction séquence spécifique IN/ADN, nous avons prédit la structure et la flexibilité de nucléosides modifiés en 2' et d'analogues de l'extrémité LTR U5 de l'ADN viral.

Titre traduit

Modulation of HIV-1 integrase/DNA interaction by styrylquinoline derivatives and by modified nucleotides

Résumé

The HIV 1 integrase (IN) catalyses the insertion of the viral DNA into the infected cell's genome in two steps: the 3' processing and the strand transfer. We determined IN inhibitors binding mode (Styrylquinoline derivates) along the central domain' of the protein, in correlation with the proceeding mechanism found in vitro. To understand the effects of viral DNA analogues on the 3' processing activity and thus on the specific sequence interaction IN/DNA, we predicted the structure and the flexibility of nucleosides modified in 2 ' and of viral DNA LTR U5 extremity analogues.