Polyconsommation de psychotropes et liaisons spécifiques aux récepteurs aux opïoides de type mu, delta et kappa : étude préliminaire à l'investigation chez l'homme et caractérisation de nouveaux ligands utilisables en tomographie par émission de positons

par Géraldine Poisnel

Thèse de doctorat en Biomolécules, pharmacologie et thérapeutique

Sous la direction de Danièle Debruyne.

Soutenue en 2006

à Caen .

mots clés

• Benzodiazépines -- Thèses et écrits académiques
• Buprénorphine -- Thèses et écrits académiques
• Opioïdes -- Thèses et écrits académiques
• Complexes récepteur-ligand -- Thèses et écrits académiques
• Pharmacocinétique -- Thèses et écrits académiques
• Autoradiographie -- Thèses et écrits académiques

Résumé

La buprénorphine (BPN), un traitement de substitution pour les héroïnomanes, fait souvent l’objet d’abus et de mésusages en association, en particulier, aux benzodiazépines (BZD). Après avoir montré qu’une BZD (clorazépate dipotassique) induisait des modifications de densité des récepteurs aux opioïdes et d’affinité de trois ligands spécifiques, notre objectif était de vérifier si cet effet était constant pour la classe des BZD, s’il était fonction de la dose efficace, de la pharmacocinétique ou du potentiel de mésusage de chaque BZD. L’effet sur la régulation des récepteurs µ-opioïdes de cinq BZD ou apparentées (alprazolam, clonazépam, flunitrazépam, loprazolam, zolpidem), en association avec la BPN, a été étudié. Toutes ces BZD modifient la régulation des récepteurs µ induite par la BPN en majorant leur densité. Afin de permettre d’étudier, chez l’homme, la contribution relative de chacun des trois types de récepteurs aux opioïdes dans l’addiction, l’analgésie et l’anesthésie, des traceurs spécifiques à forte affinité utilisables en Tomographie par Emission de Positons ou en Tomographie d’Emission MonoPhotonique ont été caractérisés in vitro en évaluant affinité, sélectivité ou activité intrinsèque. Une nouvelle approche méthodologique de déplacement compétitif de liaison de ligands marqués utilisant des coupes de tissus et un radio-imager temps réel de haute sensibilité a été parallèlement développée et validée. L’évaluation ex vivo (métabolisme, biodistribution cérébrale et périphérique et liaison spécifique) chez le petit animal des molécules les plus prometteuses, radiomarquées, a permis de proposer deux nouveaux radioligands spécifiques mu et kappa.

Titre traduit

Psychoactive substance polyconsumption and specific binding of mu, delta and kappa opioid receptors : preliminary study to human investigation and characterisation of new ligands for positron emission tomography

Résumé

Buprenorphine (BPN), a substitution therapy for heroin addicts, is largely abused and misused especially in association with benzodiazepines (BZD). First, we have shown that a BZD (dipotassium clorazepate) acts on density of opioid receptor subtypes and affinity of three specific ligands. Consequently, our aim was to investigate if this effect was constant for the BZD class, if it was function of the effective dose, the pharmacokinetic or the abuse potential of each BZD. Five BZD or related (alprazolam, clonazepam, flunitrazepam, loprazolam, zolpidem) in combination with BPN were tested to measure their effect on the regulation of µ-opioid receptors. All the studied BZD modify the regulation of µ-opioid receptors induced by BPN by increasing their density. In order to study, in human, the contribution of each opioid receptor subtypes in drug-addiction, pain or anaesthesia, specific tracers with good affinity usable in Positron Emission Tomography or Single Photon Emission Tomography were characterized in vitro by evaluating affinity, selectivity or intrinsic activity. A new methodological approach of competitive displacement binding on tissue sections and using a high-resolution radio-imager was developed and validated. Ex vivo evaluation of the most promising compounds (metabolism, cerebral and peripheral biodistribution and specific binding) in small animals, once radiolabeled, allowed to put forward two new radioligands for in vivo imaging of mu and kappa opioid receptors.