Rôle de l'adrénomédulline dans le cancer de la prostate : implication dans la différenciation neuroendocrine et dans la progression tumorale
par Caroline Berenguer
Thèse de doctorat en Biologie des eucaryotes
Sous la direction de Françoise Boudouresque.
Soutenue en 2006
à Aix-Marseille 2 .
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Résumé
Les cancers prostatiques (CaP) sont des pathologies des plus fréquentes et représentent donc un problème de santé publique. Ils constituent actuellement un enjeu thérapeutique puisque 25% des patients traités par hormonothérapie sont victimes à plus ou moins longue échéance d’une baisse de l’efficacité du traitement : « échappement hormonal ou androgéno-indépendance ». Une meilleure compréhension des mécanismes impliqués dans ce phénomène est donc indispensable. Plusieurs études suggèrent un rôle des cellules neuroendocrines dans l’émergence de l’hormonoindépendance des CaP. Ces cellules neuroendocrines présentent dans la prostate ne sont pas dépendantes des androgènes pour leur croissance et leur survie. Elles synthétisent une variété de neuropeptides spécifiques des cellules neuronales (ChgA, NSE, 5-HT) et des peptides bioactifs (somatostatine, bombésine, CGRP…). Parmi les différents facteurs de régulation, nous nous sommes intéressés aux peptides bioactifs, amidés en C-terminal par l’enzyme bifonctionnelle : Peptidylglycine-α-Amitating Monooxygénase (PAM), et décrits comme étant capables d’induire et de stimuler la croissance tumorale. Parmi les peptides amidés criblés, nous avons retenu comme candidat l’Adrénomédulline (AM), peptide mitogénique et angiogénique. Dans cette étude, nous avons émis l’hypothèse selon laquelle l’AM peut jouer un rôle dans l’évolution du CaP vers l’androgéno-indépendance et plus spécifiquement dans la composante neuroendocrine associée à cette phase de résistance thérapeutique. Nous avons également mis en évidence une augmentation de l’expression et de la synthèse de l’AM dans les cellules hormonodépendantes LNCaP en absence d’androgènes. L’analyse morphologique, histologique et moléculaire des cellules privées d’hormones, a mis en évidence une relation directe entre le phénotype neuroendocrine (prolongements cytoplasmiques, marqueurs neuroendocrines : NSE et ChgA) et le sysytème AM/Récepteur de l’AM. Confortant notre l’hypothèse sur le rôle de l’AM dans la composante neuroendocrine observée et décrite dans le CaP évoluant vers l’hormonorésistance. La deuxième partie de ce travail est dédiée à l’étude de l’AM au cours de l’hormonoindépendance. Nous avons ainsi mis en évidence un rôle de l’AM sur la croissance tumorale, sur la vascularisation intratumorale, chez des souris xénogreffées avec des cellules hormonoindépendantes DU145. Dans les tumeurs traitées par l’anticorps anti-AM, outre la diminution du volume tumoral, les structures vasculaires sont profondément modifiées. Ces résultats montre l’implication de l’AM dans les interactions entre les différents compartiments cellulaires (stroma/épithélium) et le microenvironnement tumoral. En conséquence, l'AM constitue une voie de recherche stimulante visant à améliorer la thérapie anti-cancéreuse au niveau de la prostate mais aussi au niveau d'autres types de tumeurs présentant une forte expression de ce peptide amidé.
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Titre traduit
Role of adrenomedullin in prostate cancer : implication in neuroendocrine differentiation and tumoral progression
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