Facteurs viraux et pharmacologiques impliqués dans la résistance du virus de l'hépatite C aux traitements antiviraux

par Anne Boulestin

Thèse de doctorat en Maladies transmissibles et pathologies tropicales

Sous la direction de Jacques Izopet.

Soutenue en 2006

à Aix-Marseille 2 .

mots clés

• Virus de l'hépatite C
• Interférons alfa
• Interleukine 2
• Variabilité génétique
• Pharmacocinétique

Résumé

Le traitement de l'hépatite chronique C repose sur l'administration d'interféron alpha (IFN-α) combiné à la ribavirine. La glycoprotéine E2 et la protéine NS5A ayant été impliquées dans la résistance au traitement, nous avons étudié ces deux gènes et n'avons pas trouvé de lien entre leur séquence et l'issue du traitement. L’impact du génotype et de la charge virale sur la réponse précoce a été évalué. La réponse immune préthérapeutique apparaît déterminante, mais une immunothérapie par l’Il-2 s'est révélée décevante. Des concentrations circulantes suboptimales d'IFN-α sont associées à une mauvaise réponse précoce chez les patients dont le poids est élevé. Une méthode biologique est optimale pour comparer les concentrations circulantes des deux formes d'IFN pégylé, leurs activités antivirales intrinsèques n’étant pas équivalentes. Les paramètres pharmacologiques sont impliqués dans la réponse au traitement cependant l'étude de la réponse immune des patients serait informative.

Titre traduit

Study of viral and pharmacological factors involved in hepatitis C virus resistance to antiviral therapy

Résumé

Alpha Interferon (IFN-α) combinated to ribavirin is the mainstay of the treatment of chronic hepatitis C. Since glycoprotein E2 and protein NS5A have been involved in resistance to treatment, we studied these two genes and failed to find a correlation between their sequence and treatment outcome. Genotype and viral load were shown to affect early response. Although pretherapeutic immune response appears to be decisive, an Il-2 based immunotherapy gave disappointing results. We also studied IFN-α pharmacokinetics. Suboptimal serum concentrations of IFN-α were associated with a poor early response to treatment in high weighted patients. A bioassay allows to compare serum concentrations of the two forms of pegylated IFN, as these two molecules are not equivalent in terms of antiviral potency. Pharmacological parameters play a role in response to treatment but study of patient immune response could give new insights.