L'absorption intestinale des xénobiotiques : caractérisation chez le rat

par Olivier Lacombe

Thèse de doctorat en Pharmacologie. Pharmacocinétique

Sous la direction de Georges Houin.

Soutenue en 2005

à Toulouse 3 .

mots clés

• Xénobiotiques
• Asbsorption
• Intestin grêle
• Rat
• Perméabilité
• Sacs éversés
• Métabolisme
• Cytochromes P450
• Microsomes
• Localisation
• Médicaments de l'appareil digestif
• Xénobiotiques -- Absorption
• Xénobiotiques -- Métabolisme
• Intestin grêle -- Absorption
• Cytochrome P450

Résumé

Nos travaux ont porté sur le modèle des sacs d'intestin éversé et sur les activités CYP450 dans l'intestin grêle du rat. Les sacs éversés sont complémentaires aux Caco-2 pour l'étude des mécanismes de l'absorption intestinale. Une corrélation (r² = 0. 91) a été établie entre la Fabs in vivo et la Papp des molécules absorbées par diffusion passive. La majorité des marqueurs testés ont une Papp 2 à 3 fois inférieure dans le duodénum et l'iléon que dans le jéjunum, à l'exception de la digoxine dont la perméabilité décroissante le long de l'intestin grêle est corrèlée à l'activité croissante de la P-gp. Cinq activités CYP450 ont été caractérisées sur microsomes intestinaux (préparation optimisée). La comparaison des activités CYP450 sur microsomes et sur les sacs éversés a soulevé l'importance des processus de l'absorption transcellulaire. Les activités CYP450 hépatiques sont supérieures aux activités intestinales. Plus de 80% des activités sont concentrés dans la partie haute du jéjunum.

Titre traduit

The intestinal absorption of xenobiotics : characterization in the rat

Résumé

The intestinal absorption and metabolism of drugs has been studied in the rat. Using the everted gut sac, a complimentary method to the Caco-2 system, a correlation (r2=0. 91) between the fraction absorbed (Fabs) in vivo and the apparent permeability (Papp) of molecules absorbed by passive diffusion was observed. The Papp of most compounds was 2-3 times lower in the duodenum and ileum than in the jejunum, with the exception of digoxin, which showed a decreased absorption down the intestine, consistent with an increasing activity of P-glycoprotein (P-gp). Five CYP450 activities were characterised using an optimised preparation of intestinal microsomes, and a comparison of the metabolic activities between the microsomes and everted sacs highlighted the importance of the transcellular absorption. The specific activities of hepatic CYP450 enzymes were higher than those of the small intestine. More than 80% of the intestinal activity was located in the upper half of the jejunum.