Rôle du système nerveux autonome dans les interactions entre le tissu adipeux et le cœur : approches expérimentales et cliniques

Influence of the autonomic nervous system on the cardiac and adipose tissu interactions : basic and clinical science approach

• Auteur / Autrice : Atul Pathak
• Direction : Jean-Michel Senard
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Pharmacologie
• Date : Soutenance en 2005
• Etablissement(s) : Toulouse 3

Mots clés

Mots clés contrôlés

Insuline

Système nerveux autonome

Facteurs de risque

Obésité

Coronaropathies

Mots clés libres

Cœur de l'obèse

Repolarisation ventriculaire

Peptides du tissu adipeux

Récepteurs muscariniques cardiaques M2

Génomique fonctionnelle

Insuline

Adrénomedulline

Système nerveux autonome

Résumé

L'obésité isolée, se caractérise par une morbi mortalité cardiovasculaire spécifique. L'excès du tissu adipeux a un impact direct sur le tissu myocardique au travers des peptides qu'il sécrète et de ses effets sur le système nerveux autonome. Dans un modèle canin d'obésité nutritionnelle, nous montrons que le syndrome métabolique modifie l'activité du système nerveux autonome responsable d'anomalies de la repolarisation ventriculaire dynamique. Nous avons validé ce paramètre chez l'homme, comme facteur pronostic de mort subite dans l'insuffisance cardiaque et mis en évidence que l'obésité seule altérait la repolarisation ventriculaire des patients. L'amaigrissement entraîne une normalisation de ces anomalies. Dans un deuxième temps, l'étude du transcriptome cardiaque nous a permis d'identifier l'ensemble des modifications moléculaires induites par l'obésité chez l'animal et chez l'homme. Nous montrons que l'obésité modifie précocement et spécifiquement l'expression génique. Enfin, la recherche des déterminants responsables de ces modifications cardiaques, montre que l'adrénomedulline sécrétée par le tissu adipeux détermine la surexpression du récepteur M2, dans le modèle de cardiomyocytes de la lignée P19. L'insuline, augmentée au cours de l'obésité, diminue l'expression du récepteur M2 dans des cardiomyocytes auriculaires de rats et rend compte des anomalies végétatives cardiaques et de leurs conséquences au cours de l'obésité.

Obesity alone lead to a specific cardiovascular outcome. The excessive development of adipose tissue has a direct impact on heart through peptides secreted by adipocytes and autonomic nervous system modulation. In dogs, diet-induced obesity, through autonomic tone modulation induces dynamic ventricular repolarisation abnormalities. We validated this parameter as a prognostic factor for sudden cardiac death in heart failure patients. We also report the same repolarisation abnormalities in patients with uncomplicated obesity and show their normalisation by weight loss. A systemic study of cardiac transcriptome both in obese hypertensive dogs and in patients showed that obesity is characterised by an early, dynamic and specific molecular pattern. Finally, we identified adrenomedullin as an adipocyte secreted peptide able to upregulate M2-muscarinic receptor in cardiomyocytes derived from P19 cell line. Insulin, another elevated circulating peptide in obesity, downregulates M2-muscarinic receptor in cardiomyocytes derived from rats atrium, thus explaining obesity-related cardiovascular complications.