Etude physiopathologique de l’angiogenèse et de sa régulation pharmacologique en pathologies vasculaire et cancéreuse
par Julia Varet
Thèse de doctorat en Biologie. Angiogenèse
Sous la direction de Claudine Soria et de Hong Li.
Soutenue en 2005
à Rouen .
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Résumé
Mon travail a concerné l’angiogenèse physiopathologique et sa régulation par des drogues pharmacologiques et par la thérapie génique. L’angiogenèse est la formation de néovaisseaux à partir de vaisseaux préexistants. C’est un processus physiologique finement régulé, qui intervient notamment lors de la cicatrisation. Cependant, l’angiogenèse est également impliquée dans de nombreuses pathologies, comme le cancer où elle participe à la croissance tumoral et à la dissémination métastatique. En outre, il est bien établi que l’angiogenèse participe également au développent et à la fragilisation de la plaque d’athérosclérose, cause d’accidents vasculaires ischémiques aigus. La première partie de mon travail a concerné l’étude de l’effet de deux molécules pharmacologiques, sur l’angiogenèse. Le Fenofibrate est un agent hypotriglycéridémiant, couramment utilisé chez les patients souffrant d’athérosclérose. Son efficacité en clinique semble supérieure à celle attendue par son seul effet sur le métabolisme lipidique. Nous avons alors étudié l’effet du Fenofibrate sur l’angiogenèse. La déhydroépiandrostérone (DHEA) est une hormone stéroïde synthétisée par la glande surrénale, qui circule dans le sang essentiellement sous sa forme sulfatée : la DHEAS. Son taux plasmatique décroît au cours du vieillissement, la supplémentation hormonale en DHEA a ainsi suscité l’espoir de limiter les désagréments liés à l’âge. Cependant, peu d’études ont été effectué concernant ses réels bénéfices et ses effets délétères. Nous nous sommes donc intéressés aux effets directs de ce stéroïde sur les cellules endothéliales et ses conséquences sur l’angiogenèse. La deuxième partie de mon travail a concerné le développement de stratégies anti-angiogénique, dans le cadre de la thérapie génique. La thérapie génique permet la délivrance continue et prolongée de peptides, ce qui apparaît intéressant pour la thérapie anti-angiogénique. Cependant, les vecteurs viraux posent plusieurs problèmes d’utilisation. Nous avons donc analysé l’efficacité d’un vecteur non viral, de type Dendrimère, pour le transfert de gènes codant pour des protéines anti-angiogéniques : l’inhibiteur tissulaire des métalloprotéinases de type-2 (TIMP-2) et l’angiostatine. Nous avons également testé une nouvelle stratégie d’inhibition de l’agressivité des cellules cancéreuses et de l’angiogenèse tumorale, en utilisant le principe de l’interférence ARN, pour cibler spécifiquement des petites protéines G : RhoA et RhoC, impliquées dans la prolifération et l’invasivité cellulaire. Ce travail est donc un travail fondamental et physiopathologique concernant la régulation pharmacologique de l’angiogenèse, dans le domaine thérapeutique classique ainsi que dans celui de la thérapie génique, particulièrement au cours des pathologies vasculaires et cancéreuses.
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Titre traduit
Study on angiogenesis and on its pharmacological regulation in vascular and cancerous pathologies
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Résumé
The aim of my study was about physio-pathological angiogenesis and its pharmacological regulation by chemicals drugs or by gene therapy. Angiogenesis is the formation of new blood vessels from pre-existing ones. It is a physiological process tightly regulated, which occurs for example during healing. However, angiogenesis is also critically involved in several pathologies, such as cancer. Indeed, angiogenesis is implicated in tumor growth as well as dissemination of metastases. In addition, angiogenesis is also involved in atherosclerotic plaque development and weakening, responsible for acute vascular ischemic events. The first part of my work was a study of the effects of two pharmacological drugs on angiogenesis. Fenofibrate is a drug currently used in atherosclerotic patients to reduce triglycerides levels. Its clinical benefits seem to be higher than those expected for its activity on lipid mefer genes coding for anti-angiogenic molecules : tissue inhibitor of matrix metalloproteinase type-2 (TIMP-2) and angiostatin. We have also tested a new strategy to inhibit the aggressiveness of cancerous cells and tumoral angiogenesis, using RNA interference, to specifically inhibit GTPases RhoA and RhoC, involved in cellular proliferation and invasivity. This study shows the interest to use SiRNA in therapy in vivo and the importance of the specificity in the inhibition of a therapeutic target. This is a fundamental and physiopathologic work on angiogenesis and its pharmacological regulation, in classical therapeutic and in gene therapy, particularly in vascular and cancerous pathologies.
