Étude du passage transmembranaire et de la pharmacocinétique intracellulaire des inhibiteurs de la protease du VIH (IP)

Transport across biological membranes and intracellular pharmacokinetic of HIV protease inhibitors (PI)

• Auteur / Autrice : Claire Lamotte
• Direction : Robert Farinotti
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Pharmacotechnie
• Date : Soutenance en 2004
• Etablissement(s) : Paris 11
• Partenaire(s) de recherche : Autre partenaire : Université de Paris-Sud. Faculté de pharmacie (Châtenay-Malabry, Hauts-de-Seine)

Mots clés

Mots clés contrôlés

VIH (virus)

Inhibiteurs de protéase du VIH

Glycoprotéine P

Antirétroviraux

Résumé

Les inhibiteurs de la protéase (IP) du virus de l'immunodéficience humain (VIH) doivent, pour être actifs, pénétrer à l'intérieur des cellules cibles du VIH, comme les lymphocytes et être présents à des concentrations suffisantes au niveau de la protéase virale. Certaines protéines d'efflux pourraient diminuer les concentrations intracellulaires d'IP. Ce travail étudie la pharmacocinétique intracellulaire des IP et leurs mécanismes de transfert à travers la membrane cellulaire à l'aide de modèles cellulaires. Les IP pénètrent dans la cellule par diffusion passive et s'accumulent par fixation aux protéines cytosoliques. Nous avons également étudié l'expression de la P-glycoprotéine à l'aide de cellules mononuclées du sang périphérique de patients infectés par le VIH et traités par des multithérapies antivirales à base d'IP.

HIV protease inhibitors (PI) need to penetrate into the cells at concentrations high enough to inhibit viral replication of HIV-1. Therefore their transport across the cell membrane might limit their antiviral efficacy. The expression of efflux protein on the surface of cell membranes is expected to reduce intracellular concentrations of PI and to favour the existence of some sanctuary sites. In this work, we described the differences in intracellular pharmacokinetic of PI and the influence of P-glycoprotein on PI intracellular accumulation. We found that PI went through membrane by passive diffusion and accumulated within cells by linking to cytosolic proteins. We used cell lines and also peripheral blood mononuclear cells from HIV-infected patients treated by highly active antiretroviral therapy including PI.