Développement de méthodes versatiles pour la synthèse asymétrique de dipeptides et d'acides alpha-aminés conformationnellement contraints

Development of versatile methods for the asymmetric synthesis of conformationnally constrained dipeptides and alpha-amino acids

• Auteur / Autrice : Cyrille Truchot
• Direction : André Sasaki
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie organique
• Date : Soutenance en 2005
• Etablissement(s) : Paris 11
• Partenaire(s) de recherche : autre partenaire : Université de Paris-Sud. Faculté des sciences d'Orsay (Essonne)

Mots clés

Mots clés libres

Peptidomimétique

Sulfone

Résumé

L'action therapeutique des peptides est limitee par de nombreux facteurs biologiques. Ceci est principalement du a leurs caracteristiques physico-chimiques qui les rendent sensibles a toutes sortes de degradations et qui reduisent fortement leur biodisponibilite. Afin d'exploiter le potentiel qu'offrent les peptides pour le developpement de medicaments, ces multiples inconvenients doivent etre circonvenus. Les peptidomimetiques sont des composes non-naturels possedant la fonction d'un peptide et beneficiant d'ameliorations comme une stabilite metabolique accrue ou une meilleure selectivite vis-a-vis de differents recepteurs. Le synthon de sasaki, building block chiral, a ete decline sous deux formes afin de developper des methodes generales. Tout d'abord, la synthese de dipeptides bicycliques de type 1-azabicyclo[x. Y. 0]alcanes a ete entreprise. Ce type de compose permet de mimer des coudes, importants elements de la structure secondaire de nombreux peptides bioactifs. Des bicycles 6,6- et 7,5-fusionnes ont ainsi ete synthetises sous une forme optiquement pure. Un deuxieme chapitre traite de la synthese d'un analogue de l'acide glutamique, acide amine jouant un role clef dans le systeme nerveux central. Le compose obtenu est contraint par un heterocycle a six chainons, et la methode mise au point ouvre la voie pour la preparation d'acides amines possedant le meme squelette. Dans une troisieme partie, une strategie simple et efficace a ete elaboree pour construire plusieurs acides diamino dicarboxyliques. Certains de ces composes presentent un interet dans le domaine des antibiotiques, et la plupart representent des outils pour le developpement de divers peptidomimetiques.

The therapeutic action of peptides is limited by numerous biological factors. This is due mainly to their physico-chemical properties, which make them sensitive to every sort of degradation and strongly decrease their bioavailability. In order to exploit the potential offered by peptides for the development of drugs, those multiple drawbacks must be circumvented. Peptidomimetics are non-natural compounds having the function of a peptide and benefiting from improvements like increased metabolic stability or better selectivity for different receptors. The syntheses effected for this phd work are based on sulfone chemistry, and especially on the use of sasaki's synthon, a chiral building block. Two others forms of the latter compound have been prepared to develop general methods. Firstly, the synthesis of 1-azabicyclo[x. Y. 0]alkanes bicyclic dipeptides was executed. These kinds of compounds are prone to mimic turns, important elements of the secondary structure of many bioactive peptides. Thus, enantiopure 6,6- and 7,5-fused bicyclic lactams have been synthesized. The second chapter deals with the synthesis of a glutamic acid analogue, a key amino acid in the central nervous system. The resulting compound is constrained by a six-membered heterocycle, and the developed method paves the way for the preparation of other amino acids possessing the same backbone. In the third part, a simple and efficient strategy has been investigated to build several diamino dicarboxylic acids. Some of these compounds are of great interest in the field of antibiotics, and most of them constitute useful tools for the development of various peptidomimetics.