Défauts héréditaires des cellules NK chez l'homme
par Céline Eidenschenk
Thèse de doctorat en Génétique humaine
Sous la direction de Jean-Laurent Casanova.
Soutenue en 2005
à Paris 7 .
mots clés-
Résumé
Les cellules Natural Killer (NK) représentent quantitativement la troisième population lymphocytaire dans le sang périphérique. Ces cellules participent, chez la souris, à la première ligne de défense contre le développement des tumeurs et d'un large spectre d'infections, notamment virales. Chez l'homme, les cellules NK sont également impliquées dans l'immunité antivirale. Cependant, l'absence de patients présentant une absence héréditaire et spécifique de cellules NK ne permet pas d'établir que les cellules NK jouent un rôle indispensable (non redondant) dans l'immunité antivirale. Nous décrivons ici les trois premières formes familiales de défaut des cellules NK chez l'homme. Dans une première famille, deux soeurs présentent un phénotype complexe associant un retard de croissance intrautérin à une absence de cellules NK, de cellules NK-T et un nombre diminué de PMNs. L'aînée est décédée d'une infection CMV à 18 mois alors que la cadette est en bonne santé à 7 ans. Les populations lymphocytaires de cette dernière sont excessivement apoptotiques et ses lymphocytes T activés présentent un défaut de réponse aux facteurs de survie que sont l'IL-2 et l'IL-15. Ce phénotype cellulaire est probablement la cause de l'absence de cellules NK. Au sein de la seconde famille, quatre enfants présentent une réduction du nombre de cellules NK. Un des patients a développé un lymphome à l'EBV et deux autres enfants ont présenté des infections pulmonaires probablement virales. Cette famille étant hautement consanguine, nous avons entrepris un tour du génome et identifié une liaison entre l'absence de cellules NK et la région centromérique du chromosome 8. Enfin, une enfant d'une troisième famille présente une absence de cellules NK, diagnostiquée dans les suites d'une infection au VZV d'issue fatale, à l'âge de deux ans. Le jeune âge de la patiente ainsi que la consanguinité parentale suggèrent une origine génétique. Nous avons donc décrit les trois premières formes héréditaires de défaut des lymphocytes NK. Nous avons également identifié le premier phénotype cellulaire et la première région chromosomique associés à ce déficit. Les patients des ces trois familles ont développé des infections graves par des virus de la famille des herpès virus, suggérant que les cellules NK chez l'homme, jouent un rôle indispensable (non redondant) vis-à-vis des infections virales, notamment herpétiques.
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Titre traduit
Inherited NK cell deficiency in human
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Résumé
Natural Killer (NK) cells represent the third lymphoid population in the peripheral blood. In the mouse model, these cells constitute the first line of defence against the development of tumors and a large spectrum of infections, as viral infections. In humans, NK cells are also implicated in antiviral immunity. However, as there is no patient with an inherited and specific absence of NK cells, we can not conclude that NK cells are playing an indispensable role (non-redundant) in antiviral immunity. We described here the three first familial forms (cases??) of NK cells deficiency in human. In the first family, two sisters present a complex phenotype consisting in intra-uterine growth retardation and an absence of NK cells, of NK-T cells and a low number of PMN. The eldest sister died from CMV infection at 18 months of age whereas the younger sister is going well at seven years of age. The lymphoid populations of the last child are excessively apoptotic and her activated T lymphocytes present a defect of survival in response to growth factors like IL-2 and IL-15. This cellular phenotype is probably the cause of the absence of NK cells. In the second family, four children present a reduction of the number of NK cells. One of the patients has developed EBV-lymphoma and two others children have developed pulmonary infections, probably from viral origin. This family was highly consanguineous, we thus performed a genome scan and we identified a linkage between the absence of NK cells and the centromeric region of the chromosome 8. Finally, the child of the third family presented an absence of NK cells diagnosed after fatal VZV infection, at two years of age. The young age of the patient, at the time of the infection, and the parental consanguinity suggest that this patient present a genetic defect. In conclusion, we describe for the first time, three inherited kindred of NK cell deficiency. We also identified the first cellular phenotype and the first chromosomal region associated to this immune defect. Patients of the three families developed severe infections to virus of the herpes virus family, suggesting that NK cells in human play an indispensable role in the control of viral infections, particularly against herpes virus infections.
