Pharmacogénétique des anticoagulants oraux : variations génétiques du métabolisme et de la cible pharmacologique

par Laurent Bodin

Thèse de doctorat en Pharmacogénétique

Sous la direction de Marie-Anne Loriot.

Soutenue en 2005

à Paris 5 .

mots clés

• Pharmacogénétique
• Polymorphisme génétique
• Antivitamines K
• Vitamines K
• Cytochrome P450

Résumé

Les antivitamines K (AVK) de type warfarine ou acenocoumarol (AC) sont les médicaments les plus largement prescrits en prévention et en traitement des troubles thromboemboliques. Il existe une grande variabilité interindividuelle dans la réponse thérapeutique ce qui peut conduire à un risque hémorragique. Le but de ce travail a été dans d'identifier les facteurs génétiques qui pouvait être lié à cette inter variabilité. Pour cela une dose unique d'acenocoumarol a été administrée à 222 volontaires sains chez lesquels l'effet pharmacologique a été mesuré par la variation du facteur VII et de l'INR au bout de 24 heures. Ainsi, deux polymorphismes génétiques, l'un sur le cytochrome P450 2C9 (CYP2C9), l'autre de la cible (la vitamine K epoxide reductase, VKORC1) permettent d'expliquer 50% de la variabilité de la réponse

Résumé

Several publications brought to light the crucial impact of CYP2C9 and more recently VKORC1 genotypes to predict dose anticoagulant requirement and thus to prevent frequent complications (including bleeding). We reported that CYP2C9 and VKORC1 genetic variations account for 50% of the drug response variability after acenocoumarol intake and showed that haplotypic study of VKORC1 was not more informative than a single SNP, corresponding to the –1639G>A promoter variation. New dosing algorithms should incorporate a single SNP (–1639G>A) and be assessed rapidly in prospective studies to help clinical settings to individualize of warfarin dose. It would be of high interest for physicians to predict about 50% of the inter-individual variability of the coumarin response by the genotyping of two SNPs, CYP2C9*3 and –1639 G>A on the VKORC1 gene.