Etude moléculaire et pharmacologique du récepteur H3 de l'histamine

par Florence Gbahou

Thèse de doctorat en Pharmacologie

Sous la direction de Jean-Michel Arrang.

Soutenue en 2005

à Paris 5 .

mots clés

• Récepteurs couplés aux protéines G
• Autorécepteurs
• Récepteur histaminergique H3
• Isoformes de protéines

Résumé

Identifiée dans notre laboratoire en 1983 en tant qu'autorécepteur régulant la libération et la synthèse de l'histamine cérébrale, le récepteur H3 (RH3) de l'histamine a finalement été cloné en 1999. Les études que nous avons menées sur le RH3 ont permis de beaucoup avancer dans sa connaissance moléculaire grâce à la mise en évidence de plusieurs sources de variation de sa pharmacologie telles que ses nombreuses isoformes fonctionnelles et non fonctionelles ainsi que l'existence d'un récepteur apparenté, le récepteur H4. Ces études nous ont également permis de démontrer l'existence physiologique de deux concepts pharmacologiques (activité constitutive et agonisme protée) qui remettent en cause le principe général d'activation des RCPG. En conclusion, le RH3 est un outil de choix pour l'étude moléculaire des RCPG pusqu'il permet d'étudier plusieurs aspects importants de leur hétérogénéité pharmacologique allant des formes apparentées, aux isoformes et aux états conformationnels multiples.

Résumé

The histamine H3 receptor (RH3) has been identified in 1983 by our group as a presynaptic autoreceptor regulating histamine release and synthesis in the brain. Following its cloning in 1999, the molecular studies initiated by our group allowed to progress in the RH3 molecular knowledge and pharmacological heterogeneity such as its various functional and non functional isoforms as well as the existence of RH3-like, the histamine receptor H4. These studies also allowed us to demonstrate the physiological existence of two pharmacological concepts (constitutive activity and protean agonism) which may be taken into account for the general principle of RCPGs activation. In conclusion, the RH3 is a target of choice for the molecular study of GPCRs since it allows studying several important aspects of their pharmacological heterogeneity such as the receptors-like, the isoforms as well as the multiple conformational states.