Contribution à l'étude des formes monogéniques de la maladie de Parkinson

Contribution to the study of monogenic forms of parkinson's disease

• Auteur / Autrice : Pablo Ibáñez
• Direction : Alexis Brice
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences de la vie et de la santé. Génétique
• Date : Soutenance en 2005
• Etablissement(s) : Paris 5
• Partenaire(s) de recherche : autre partenaire : Université Paris Descartes. Faculté de médecine

Mots clés

Mots clés contrôlés

Maladie de Parkinson

Maladie de Parkinson

Résumé

La maladie de Parkinson (MP) est une affection neurodégénérative progressive liée à l'âge qui se caractérise par une bradykinésie, une rigidité et un tremblement de repos. L'étude de formes monogéniques a permis d'identifier des gènes impliqués dans la mort des neurones dopaminergiques de la substance noire et dans la formation d'agrégats protéiques (corps de Lewy). Lors de cette thèse, l'analyse génétique de formes autosomiques récessives de MP à début précoce a montré que les mutations dans le gène Pink1 étaient fréquentes, tandis qu'elles sont rares dans le gène Dj-1. Ce travail a également montré que des mutations dans le gène LRRK2 étaient responsables d'un plus grand nombre de formes autosomiques dominantes de MP que les multiplications de l'α-synucléine et les mutations dans le gène NR4A2. Le second volet de la thèse comprend la caractérisation de souris dans lesquelles le gène de la Parkine, le plus fréquemment muté dans les formes récessives de MP, est inactivé et met en évidence différentes modifications impliquées dans la dégénérescence de la voie nogro-striée. Ces travaux démontrent que l'étude des formes génétique de MP permet d'identifier des gènes majeurs dans un but diagnostique et thérapeutique, mais aussi de comprendre les mécanismes physiopathologiques de la maladie.

Parkinson's disease (PD) is a progressive neurodegenerative age-related disease characterized by bradykinesia, rigidity and resting tremor. Several studies on rare monogenic forms led to the identification of genes implicated in dopaminergic cell loss in the substantia-nigra and proteic aggregation in Lewy bodies. During this thesis, genetic analysis of early-onset autosomal recessive PD has shown that mutations in the Pink1 gene are more frequent than mutations in DJ-1. My work also demonstrated that LRRK2 mutations are more frequently implicated in autosomal dominant forms of PD than multiplications of α-synuclein and point mutations in NR4A2. In a second part, I have contributed to the characterization of a Parkin knock-out mouse, and showed the presence of dopaminergic neurons modifications leading to nigral neurodegeneration. These studies demonstrate the importance of the identification of major genes in PD for diagnostic and therapeutics, but also underline its importance for the understanding of physiopathological mechanisms causing the disease.