Synthèse et évaluation pharmacologique de ligands sélectifs du récepteur humain de l'Urotensine II

par Aurélie Berthault-Balâtre

Thèse de doctorat en Conception, synthèse, analyse et structure de composés d'intérêt biologique

Sous la direction de Gérald Guillaumet et de Sabine Berteina-Raboin.

Soutenue en 2005

à Orléans .

mots clés

• Urotensine II
• Isoquinoléine
• Quinoléine
• Pipérazine

Résumé

L'Urotensine II est un neuropeptide cyclique, initialement isolé chez les poissons téléostéens. Il est constitué par un enchaînement de 11 acides aminés avec une partie C-terminale hexacyclique, responsable de l'activité biologique. Ce système Urotensine II / UT est localisé dans différents tissus cardiovasculaires humains. Des effets puissants (vasoconstriction, prolifération vasculaire. . . ) ont été rapportés dans diverses espèces ainsi que chez l'Homme, suggérant la participation possible du système urotensinergique dans la physiopathologie cardiovasculaire. Dans la première partie de ce travail, des composés tétrahydroisoquinoléiniques ont été synthétisés en raison de leur analogie avec des molécules décrites comme antagonistes du récepteur de l'Urotensine II. La seconde partie est consacrée à la préparation de pyrroloquinoléines. La stratégie de synthèse adoptée pour l'obtention de dérivés aminométhylés en position 4, passant par la cyclisation d'une énamine, apparaît très intéressante. Celle-ci permettant d'effectuer de nombreuses pharmacomodulations. La dernière partie est réservée d'une part à l'élaboration de pipérazin-2-ones disubstituées et d'autre part à des pipérazin-2,5-diones 3,6 et N1,3,6-substituées via la cyclisation du peptide correspondant.

Titre traduit

Synthesis and pharmacological evaluation of selective analogs of human Urotensin II receptor

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