Le test-retest dans un modèle animal d'anxiété chez la souris : sensibilisation, discrimination dans le test des quatre-plaques

par Nadège Ripoll

Thèse de doctorat en Médecine. Neuropsychopharmacologie

Sous la direction de Michel Bourin et de Martine Hascoët-Le Cléach.

Soutenue en 2005

à Nantes , dans le cadre de École doctorale chimie biologie (Nantes) , en partenariat avec Nantes Université. Pôle Santé. UFR Médecine et Techniques Médicales (Nantes) (autre partenaire) .

mots clés

• Anxiété
• Souris de laboratoire
• Récepteurs de la sérotonine de type 5-HT2

Résumé

Une procédure de test-retest dans un modèle animal d'anxiété entraîne une augmentation du comportement anxieux et une perte de l'activité anxiolytique des benzodiazépines (BZDs). L'objectif principal de ce travail était d'évaluer la capacité d'un protocole de test-retest dans le modèle des quatre-plaques (FPT) à mettre en évidence des différences d'activité entre diverses substances anxiolytiques, possédant des mécanismes d'action distincts et d'essayer d'apporter une explication à ces modifications comportementales et pharmacologiques observées lors d'une 2ème confrontation des souris au modèle. Contrairement aux BZDs et aux antidépresseurs [la paroxétine, un inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine (5-HT) et la venlafaxine, un inhibiteur mixte de la recapture de la 5-HT et de la noradrénaline] étudiés, le DOI, un agoniste des récepteurs 5-HT2A/2C conserve son effet de type anxiolytique chez des souris confrontées une 2ème fois au FPT. Son effet s'exerce par l'intermédiaire des récepteurs 5-HT2A. Chez les souris naïves, l'effet anti-punitif du DOI est supprimé par un prétraitement par la clonidine (un agoniste des récepteurs alpha2), le sulpiride (un antagoniste des récepteurs D2), le SCH 23390 (un antagoniste des récepteurs D1) et la buspirone (un agoniste partiel des récepteurs 5-HT1A et antagoniste des récepteurs D2). Chez les souris pré-testées, seuls le sulpiride et le SCH 23390 s'opposent à l'activité du DOI. La lésion des neurones dopaminergiques abolit l'effet du DOI chez les souris pré-testées, mais pas chez les souris naïves. Contrairement au DOI, le diazépam perd son effet de type anxiolytique chez les souris naïves déplétées en 5-HT.

Titre traduit

The test-retest in an animal model of anxiety in the mouse : sensibilisation, discrimination on the four-plates test

Résumé

A test-retest protocol in animal models of anxiety induces an increase of anxious behaviour and a loss of benzodiazepines (BZD)-induced effect. The aim of this study was to evaluate if the test-retest protocol in the four-plates-test is able to discriminate between anxiolytic compounds with distinct mechanism of action and tried to explain the changes in behaviour and pharmacological response in retested mice. In contrast to BZDs and antidepressants [paroxetine, a selective serotonin (5-HT) reuptake inhibitor and venlafaxine, a 5-HT and noradrenaline reuptake inhibitor], the 5-HT2A/2C receptor agonist DOI, conserves its anxiolytic-like effect in mice when retested on FPT. DOI exerts its anxiolytic-like effect in the FPT test-retest paradigm through 5-HT2A receptors. In naive mice, DOI-induced anti-punishment effect was abolished by pretreatment with clonidine (an alpha2 receptor agonist), sulpiride (a D2 receptor antagonist), SCH 23390 (a D1 receptor antagonist) and buspirone (a 5-HT1A partial agonist and D2 receptor antagonist). Only sulpiride and SCH 23390 antagonized the DOI-induced activity in experienced mice. The Lesion of dopaminergic neurons suppress the DOI-induced effect in retested mice, but not in naive mice. In contrast to DOI, diazepam lost its anxiolytic-like effect in 5-HT depleted naive mice.