Le rôle du complexe Mcl-1/Bim dans la régulation de l'apoptose des cellules de myélome multiple

par Patricia Gomez-Bougie

Thèse de doctorat en Médecine

Sous la direction de Régis Bataille.

Soutenue en 2005

à Nantes , dans le cadre de École doctorale chimie biologie (Nantes) , en partenariat avec Nantes Université. Pôle Santé. UFR Médecine et Techniques Médicales (Nantes) (autre partenaire) .

mots clés

• Myélome multiple
• Apoptose

Résumé

Le myélome multiple est une tumeur plasmocytaire maligne. L'IL-6 est essentielle pour la survie de ces cellules, elle régule positivement une protéine anti-apoptotique primordiale: Mcl-1. La protéine pro-apoptotique Bim a été décrite par son interaction avec Mcl-1 et est impliquée dans l'initiation de l'apoptose. Nous montrons que les trois isoformes de Bim sont exprimées dans les cellules de myélome comme dans les lymphocytes B. Elles sont localisées à la mitochondrie, associées à Mcl-1 et Bcl-2 qui la neutraliseraient. Il n'y a pas de Bim libre. La privation en IL-6 induit l'apoptose associée à l'augmentation de Bim et à la diminution de Mcl-1. Dans les cellules apoptotiques, Bim reste lié à Bcl-2 alors qu'il est libéré de Mcl-1 pour activer Bax. Mcl-1L et BimEL sont clivées par les caspases générant des formes pro-apoptotiques qui amplifient l'apopotose. Ainsi le complexe Bim/Mcl-1 est essentiel dans la régulation de l'apoptose des ces cellules.

Titre traduit

The role of Mcl/Bim complex in the regulation of apoptosis of multiple myeloma cells

Résumé

Multiple myeloma is a plasma cell malignancy. IL-6 is essential for survival of myeloma cells, it up-regulates Mcl-1. Mcl-1 has a major role in myeloma cell survival. The pro-apoptotic protein Bim has an important role as an initiator of apoptosis. We show that the three Bim isoforms are expressed on myeloma cells as well as on B cells. They are endogenously associated to Mcl-1 and Bcl-2. Bim is preferentially co-localised in mitochondria along with the anti-apoptotic counterparts. They neutralise Bim since there is no free Bim. IL-6 starvation induces apoptosis associated to the simultaneous Bim up-regulation and Mcl-1 diminution. Upon apoptosis induction Bim/Bcl-2 complex is not modified whereas Bim/Mcl-1 complex is nearly abolished leading to Bim release and to Bax activation. Mcl-1L and BimEL are cleaved by caspases giving rise to pro-apototic fragments that contribute to the apoptosis amplification loop. Indeed, Bim/Mcl-1 complex is essential for apoptosis regulation of those cells.