Effet d'un contexte inflammatoire sur le transfert de gènes dans les cellules trachéales glandulaires mucoviscidosiques

par Sonia Bastonero

Thèse de doctorat en Médecine

Sous la direction de Marc Merten.

Soutenue en 2005

à Nancy 1 , en partenariat avec Université de Nancy I. Faculté de médecine (autre partenaire) .

mots clés

• Système immunitaire -- Dissertations universitaires
• Cytokines -- Dissertations universitaires
• Mucoviscidose -- Dissertations universitaires
• Thérapie génétique -- Dissertations universitaires
• Système immunitaire -- Thèses et écrits académiques
• Cytokines -- Thèses et écrits académiques
• Mucoviscidose -- Thèses et écrits académiques
• Thérapie génique -- Thèses et écrits académiques

Résumé

La mucoviscidose, maladie monogénique létale, est causée par une mutation dans le gène cftr. Les essais cliniques de thérapie génique, visant à délivrer par aérosol le gène CFTR normal humain dans les poumons, conduisent à une expression du gène très faible et transitoire. La mucoviscidose se caractérise, au niveau pulmonaire, par une infection chronique et une inflammation sévère. Nous nous sommes demandés si ce contexte inflammatoire pouvait être en partie responsable des échecs observés de la thérapie génique de la mucoviscidose. Nous avons montré que l'inflammation non spécifique, et en particulier les deux cytokines impliquées dans la réponse Th1/Th2, le TNFa. Et l'IL-4, n'inhibait pas l'efficacité de transfert de gène, mais inhibait l'expression du gène transféré dans les cellules trachéales glandulaires mucoviscidosiques. L'étude des voies de signalisation induites par ces deux cytokines a montré que l'inhibition de l'expression du transgène était prévenue par les glucocorticoïdes mais pas par les AINS. Nous avons également montré que le système de transcytose des IgA était fonctionnel et efficace dans ces cellules, et que la présence d'un vecteur était capable d'augmenter l'expression du récepteur aux IgA dans les cellules. Nous proposons alors une nouvelle orientation de recherche sur la thérapie génique, qui ne peut prétendre à l'heure actuelle soigner la mucoviscidose, en tenant compte de l'inflammation perpétuelle dans les poumons des patients. Il nous semble également important de trouver de nouvelles possibilités d'administration du vecteur, afin de ne pas se heurter au système de défense humoral.

Titre traduit

Effect of an inflammatory context on gene transfer in CF tracheal gland cells

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