Organisation spatiotemporelle de la signalisation PKC : mise en évidence d'une cascade d'activation hiérarchisée

par Alejandra Collazos Fajardo

Thèse de doctorat en Biologie - Santé. Biologie cellulaire

Sous la direction de Dominique Joubert.

Soutenue en 2005

à Montpellier 1 , en partenariat avec Université de Montpellier I. Faculté de médecine (autre partenaire) .

mots clés

• Protéine kinase C
• Hypophyse
• Thyréolibérine
• Protéine kinase C
• Hypophyse
• Hormone de libération de la thyréostimuline

Résumé

Il a été montré au laboratoire que l'adressage sélectif au contact cellule-cellule de l'isoforme α des Protéines Kinases C (PKCs) est aboli par la présence de la mutation ponctuelle D294G identifiée dans certaines tumeurs de l'hypophyse humaine. Cette observation nous a mené à l'analyse de l'organisation spatiotemporelle de l'activation de certaines isoformes de PKC (α, β1, [epsilon], [delta]) par la TRH, neurohormone hypothalamique impliquée dans la régulation de l'hypophyse. Nous avons observé l'activation séquentielle de PKCβ1, α, [epsilon] et finalement [delta]. La durée d'activation des PKCs varie entre 20 sec pour PKCα jusqu'à 20 minutes pour [epsilon]. A l'aide de dominants négatifs et de siRNA, nous avons pu démontrer que la cascade d'activation est directement impliquée dans le contrôle de l'adressage des PKCs, PKCβ1 permettant l'adressage de PKCα, elle-même permettant l'adressage de PKC[epsilon]. Par ailleurs, et contrairement à ce que dit le mécanisme classique d'activation des PKC, la translocation de la PKCα est indépendante du calcium dans notre modèle cellulaire, mettant en exergue l'existence de deux mécanismes de translocation : l'un dépendant des régulateurs calcium et diacylglycérol et l'autre dépendant de l'activité même des PKCs. Finalement nous avons démontré que la PKCα et pas PKC[epsilon], est impliquée dans la redistribution de la β-caténine après stimulation par la TRH.

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