Approche vers la synthèse de nucléosides et d'oligonucléotides
par Ramzi Aït-Youcef
Thèse de doctorat en Chimie fine
Sous la direction de François Huet.
Soutenue en 2005
à Le Mans .
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Résumé
Le travail effectué durant ces trois années a été axé sur une synthèse courte pour accéder à des analogues de nucléosides cyclohexéniques chiraux, pour lesquels la partie osidique serait remplacée par un motif cyclohexénique. Dans le premier chapitre, nous avons décrit brièvement les approches chimiothérapiques utilisées aujourd'hui dans le traitement du cancer. Nous avons mis en évidence la place importante qu'occupent les analogues de nucléosides dans les thérapies antivirale et anticancéreuse et les raisons qui nous ont conduits à aborder la synthèse des analogues de nucléosides cyclohexéniques. Dans le deuxième chapitre, est abordée la mise au point de deux voies de synthèse courtes et sélectives pour accéder aux diènes-1,3 azotés de configuration (E,E). Ceux ci ont été obtenus à partir d'un lactame. Après divers aménagement, des ouvertures électrocycliques ont conduit aux diènes souhaités. La synthèse de nouveaux composés cyclohexéniques azotés est abordée dans le troisième chapitre. Les cycloadditions [4+2] thermiques entre les diènes-1,3 azotés et des diénophiles racémiques ou chiraux ont été effectuées. Les composés ainsi obtenus sont des précurseurs potentiels d'aminocyclohexitols et d'analogues de nucléosides. Les produits de cycloadditions ont été identifiés à l'aide d'une étude approfondie par RMN. De nombreuses expériences de corrélation 1H/13C à longue distance, ainsi que des découplages sélectifs et des expériences NOESY phasées, nous ont permis de déterminer la régiosélectivité et la stéréosélectivité de la réaction. Le dernier chapitre porte sur l'utilisation de certains composés cyclohexéniques chiraux pour l'obtention de nucléosides. Malgré les différentes difficultés rencontrées, nous avons préparé une amine cyclohexénique qui devrait permettre d'accéder aux composés souhaités. Ceux ci comporteront notamment des groupements fonctionnels et une double liaison ce qui devrait permettre d'effectuer des cyclisations intramoléculaire pour accéder à des nucléosides cyclohexaniques pontés.
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Titre traduit
Towards nucleosides and oligonucleotides synthesis
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Résumé
The work carried out for these three years was devoted to a synthetic work in view of obtaining chiral nucleoside analogues with a cyclohexene moiety instead of the osidic part. In the first chapter, we briefly examined the chemotherapic approaches used currently for cancer treatment. We specially pointed out the significant role of the nucleoside analogues in antiviral and anticancer therapies, and the reasons why we envisioned synthetizing cyclohexene nucleoside analogues. In the second chapter we showed that several nitrogen 1,3-dienes were available by two short and selective ways. The starting material was a cyclobutene lactam and the preparations involved electrocyclic openings, and suitable modifications before or after this openings. Synthesis of new nitrogen cyclohexene compounds is examined in the third chapter. Thermal [4+2] cycloadditions between nitrogen 1,3-dienes and racemic or enantiomerically enriched dienophiles were carried out. They led to precursors of aminocyclohexitols and nucleoside analogues. The products were identified by several NMR experiments including 1H/13C long-range correlations, selective decouplings and Noesy correlations in the phase mode. Regioselectivities and stereoselectivities of the reactions were thus established. The last chapter bears on using several chiral cyclohexene compounds to prepare nucleosides. In spite of the various difficulties that we encountered, we prepared a cyclohexene amine that should be an useful precursor. The presence of functional groups and of a double bond in this compound would make it possible to obtain bicyclo-cyclohexane nucleosides by intramolecular substitution.
