Synthèse et étude physico-chimique de nouvelles pyrrolo- et pyrazolopyrrolizines à visée anticancéreuse

Synthesis and physico-chemical study of new pyrrolo- and pyrazolopyrrolizines as anticancer drugs

• Auteur / Autrice : Christophe Rochais
• Direction : Sylvain Rault
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biomolécules, pharmacologie, thérapeutique
• Date : Soutenance en 2005
• Etablissement(s) : Caen

Mots clés

Mots clés contrôlés

Phosphotransférases

Pyrazoles

Pyrroles

Synthèse organique

Anticancéreux

Résumé

Le travail décrit dans ce mémoire porte sur la synthèse, l'étude physico-chimique et l'évaluation biologique de nouvelles 3-aryl-pyrrolo[2,3-b]pyrrolizin-8-ones et 3-aryl-pyrazolo[3,4-b]pyrrolizin-8-ones. Ce programme fait suite à de nombreux travaux de recherche effectués au Centre d'Etudes et de Recherche sur le Médicament de Normandie ces dernières années. Après une description des différentes cibles envisagées et de leurs inhibiteurs, les travaux antérieurs réalisés au laboratoire dans le domaine des '' tripentones '' sont évoqués. L'essentiel de ce travail est toutefois consacré au développement de nouveaux aminoesters du pyrrole et du pyrazole puis à la synthèse et à la pharmacomodulation de nouvelles tripentones pyrroliques et pyrazoliques. Les travaux de synthèse sont suivis de la description des résultats pharmacologiques obtenus par nos composés dans le domaine de la cancérologie. Enfin une étude de modélisation moléculaire nous permet d'établir de nouvelles perspectives de pharmacomodulation. La partie expérimentale de ce manuscrit comporte l'ensemble des structures chimiques, leurs caractéristiques physico-chimiques et les modes opératoires nécessaires à leur synthèse. Enfin, plus de deux cents références bibliographiques sont citées.

The work described in this document decides to the synthesis, the physico-chemical study and the biological evaluation of new 3-aryl-pyrrolo[2,3-b]pyrrolizin-8-ones and 3-aryl-pyrazolo[3,4-b]pyrrolizin-8-ones. The discovery of this new family of compounds derives from many research programs developed at the “Centre d'Etudes et de Recherche sur le Médicament de Normandie”. Following a description of different biological targets and their inhibitors, previous works carried in our laboratory about a new heterocyclic family the “tripentones” are reviewed. The development of new pyrrolic and pyrazolic aminoesters and their use for the synthesis and study of novel tripentones in these series constitute the main subject of this thesis. Their prospective anticancer properties are supported by pharmacological results. Lastly, a molecular modelling study that opens new prospects for pharmacomodulation is presented. The experimental part describes the procedures and the physicochemical properties of all the compounds presented. Incidentally, more than 200 bibliographical references are cited.