Thèse soutenue

Régulation du gène CD5 dans les lymphocytes B humains
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Auteur / Autrice : Yves Renaudineau
Direction : Pierre Youinou
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Immunologie
Date : Soutenance en 2005
Etablissement(s) : Brest

Mots clés

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Mots clés contrôlés

Résumé

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Les lymphocytes B (LB) CD5+ ou LB1 produisent des anticorps (Ac) polyréactifs de faible affinité. Pour cette raison ce sont d'efficaces cellules présentatrices d'antigène. Nous avons émis l'hypothèse que le contrôle négatif exercé par la molécule CD5 elle-même sur ces cellules pouvait être déficient chez ces malades. Nous avons donc étudié la régulation de ce gène dans les LB humains. L'analyse du génome a révélé chez les primates, mais pas chez la souris, l'insertion d'un rétrovirus endogène humain de type E (HERV-E) en amont du gène CD5. Cette insertion dont la date peut être estimée à 25 à 30 millions d’années produit chez l'homme un transcrit alternatif, noté CD5-1B, qui est produit entre HERV-E (exon 1B) et l'exon 2 du gène CD5. L'expression de ce nouvel exon CD5-1B est restreinte aux LB1. Le transcrit CD5-1B code pour une protéine tronquée de 52 kDa qui est produite par décalage de 171 nucléotides du cadre ouvert de lecture. La protéine est localisée dans le cytoplasme, suite à l'absence de séquence d’adressage. La régulation de l’expression des ARN n’est pas la même entre le transcrit classique de CD5, noté CD5-1A, et CD5-1B. Ainsi, la stimulation par un anti-IgM ou par un ester de phorbol induit l’expression de CD5-1A mais pas celle de CD5-1B. A l’inverse, l’inhibition du processus de méthylation de l’ADN médié par les DNA méthyl transférases (DNMT) favorise l’expression du transcrit CD5-1B. Une réduction des DNMT est retrouvée dans les LB1, mais pas dans les LB2, avec une expression de différents HERV-E, ce qui suggère un état d'hypométhylation des LB1. Dans les maladies auto-immunes, on observe également une diminution de l’activité des DNMT dans les cellules B en relation, pour certains d’entre eux, avec une sur-expression de CD5-1B associé à une réduction de l’expression de surface de CD5 et à une production élevée d’auto-Ac. Enfin, suite à l’introduction du variant alternatif de CD5 dans des cellules T CD5+, on observe une rétention de la molécule CD5-1A dans la cellule. En conséquence, la sur-expression du variant CD5-1B dans les LB1 pourrait favoriser l'hyper-activation de ces cellules mais également l'émergence de LB1 auto-réactifs de forte affinité. Il s'agit d'une toute nouvelle conception de l'auto-immunité.